Les enfants et les jeunes ayant une plus grande prédisposition génétique à la dépression ont tendance à présenter des symptômes plus forts, qui augmentent plus rapidement. En d’autres termes : plus le risque génétique est grand, plus les symptômes initiaux sont élevés et plus ils s’intensifient rapidement au cours de l’adolescence. Et parmi les personnes atteintes d’un trouble dépressif majeur, une prédisposition génétique plus élevée est également associée à une fréquence plus élevée d’automutilation non suicidaire.
Telles sont quelques-unes des conclusions d'une étude menée par l'USP, l'Université fédérale de São Paulo (Unifesp) et l'Université fédérale de Rio Grande do Sul (UFRGS) qui approfondit ce que la science sait de la propension d'une personne à souffrir de dépression en fonction de sa génétique. La recherche a étudié le « risque polygénique », une combinaison de modifications génétiques qui augmentent le risque de développer une dépression, chez plus de deux mille enfants et jeunes des écoles publiques, âgés de six à 23 ans, suivis tout au long de l’enfance et au début de l’âge adulte.
L’une des principales différences était de tester si les outils dont dispose actuellement la science sur cet impact génétique fonctionnent réellement en dehors des populations d’origine européenne. «Les populations mixtes brésiliennes sont encore très peu présentes en génétique psychiatrique», déclare Marcelo Brañas, chercheur à la Faculté de médecine de l'USP (FMUSP) et co-premier auteur, aux côtés de Lucas Ito, de l'Unifesp, de l'article dont les résultats sont publiés dans la revue Biological Psychiatry.
« Notre article cherchait à répondre à la question de savoir si le risque génétique de dépression ne définit qu'un point de départ pour l'apparition de la maladie ou s'il détermine également la façon dont les symptômes évoluent à mesure que l'enfant grandit », résume Brañas.
Un trouble, plusieurs origines
Le plus courant parmi les types de dépression, le développement du trouble dépressif majeur est influencé par de nombreux facteurs environnementaux, le contexte dans lequel la personne grandit et vit — les difficultés socio-économiques, si elle a vécu des adversités dans son enfance comme vivre dans un environnement familial conflictuel, l'intimidation, si elle avait des parents consommateurs de drogues, entre autres.
Mais il existe toujours une forte composante génétique, déjà démontrée par plusieurs études, notamment chez les jumeaux. « La dépression est multifactorielle. On estime qu'environ 37% de celle-ci (une moyenne de ce que les études les plus robustes ont trouvé), en termes de population, est liée à la génétique, ce qui représente une part considérable », explique le psychiatre Marcelo Brañas.
Mais que signifie cette « population » ? Cela signifie que les 37% font référence au poids de la génétique dans les différences entre les personnes, dans la population dans son ensemble. Lorsqu’elle est évaluée au niveau individuel, il n’est pas possible d’expliquer avec autant de précision ce qui a conduit chaque personne à la dépression – dans quelle mesure la composante génétique, chez cette personne spécifique, a contribué au développement de la maladie. « De plus, la part de la génétique que nous pouvons déjà mesurer directement dans l'ADN explique bien moins que ce pourcentage : les études actuelles atteignent entre 2 et 6 % de cette variation, et le plafond, avec les variantes génétiques courantes que nous mesurons aujourd'hui, se situe autour de 8 % », rapporte Brañas. Et il ne s’agit pas seulement d’un gène, mais d’un ensemble de variations génétiques qui, ensemble, augmentent le risque de développer une dépression. Cette mesure est appelée score polygénique, et c'est ce type de score que la recherche a calculé et testé lors du suivi des enfants et des jeunes à São Paulo (SP) et Porto Alegre (RS).
« C'est une somme pondérée. Disons que chaque changement dans une certaine lettre d'une de ces paires de bases (A, T, C, G) de l'ADN confère un risque plus ou moins intense. Cette (lettre) confère un tel risque, cette autre en confère autant. Un échange peut signifier presque rien, et un autre peut signifier beaucoup. Ainsi, nous additionnons toutes les lettres échangées qu'une personne a, en tenant compte du poids de chaque variation, et nous pouvons ainsi calculer son score polygénique », détaille Marcelo Brañas.
« Notre score polygénique explique entre 2,6 et 3,6% des différences de risque de Trouble Dépressif Majeur entre les participants. Un adolescent de l'échantillon par exemple, qui présente une baisse d'énergie, pleure facilement, manque de plaisir dans les activités, veut rester au lit toute la journée, ne peut pas performer à l'école, pense au suicide… D'après le tableau clinique, les symptômes de la dépression, tout ce qu'il nous dit, notre score explique entre 2,6 et 3,6%. »
Le nombre est faible, mais ce n’est pas un mauvais résultat dans le contexte de la recherche. Les maladies mentales partagent de nombreux symptômes, mais il a été possible de modéliser statistiquement le score pour qu'il soit plus spécifique au trouble dépressif majeur. Elle est capable d’expliquer ce type de dépression plus que d’autres troubles, comme l’anxiété et le trouble bipolaire. L’idée est qu’à l’avenir, cet instrument aura une certaine utilité dans l’évaluation clinique.
Le psychiatre prévient cependant qu’un tel avenir est encore lointain. « Nous commençons à élucider cette histoire de l'utilité clinique des scores polygéniques en psychiatrie. » En d’autres termes, nous sommes loin d’une personne et des membres de sa famille qui passent un test en laboratoire qui puisse « diagnostiquer » ou même indiquer s’ils courent un risque élevé de développer un certain trouble mental. Sans parler des implications éthiques de cela.
« C'est encore loin, mais si nous disposions réellement de ces instruments génétiques, pourraient-ils être nocifs pour le patient, avec des impacts psychologiques ? C'est quelque chose qui doit encore être très bien discuté et étudié », s'interroge le médecin.
Les participants à la recherche font partie de la cohorte brésilienne à haut risque pour les maladies mentales (BHRC) – une étude à long terme qui a suivi 2 500 enfants et adolescents à São Paulo (SP) et à Porto Alegre (RS) pendant plus de 15 ans, dans le but de comprendre les origines génétiques et environnementales des troubles mentaux. Le projet, l'un des plus importants au monde sur le développement du cerveau, est lié au Centre de recherche et d'innovation en santé mentale (CISM), où il s'appelle Conexão Mentes do Futuro.
L'article Risque polygénique de dépression majeure : spécificité diagnostique et trajectoires de développement dans une cohorte mixte de jeunes fait partie du doctorat de Marcelo Brañas, supervisé par le professeur Euripedes Constantino Miguel (USP) et co-supervisé par Pedro Mario Pan (Unifesp). (Avec des informations du Jornal da USP)
