La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune qui affecte le système nerveux central et peut provoquer de la fatigue, des modifications motrices et cognitives, une perte de vision et d'autres symptômes neurologiques. Cette maladie est incurable, mais elle peut être traitée, et les progrès des thérapies immunologiques ont permis de contrôler les épidémies et de ralentir la progression de la maladie.
Une étude coordonnée par Fiocruz a franchi une étape importante dans cette direction et pourrait révolutionner la manière dont le traitement est indiqué aux patients. La recherche, publiée dans la revue Nature Communications, a montré qu'il est possible de prédire si une personne atteinte de sclérose en plaques répondra bien au médicament « natalizumab » — l'un des traitements les plus courants contre la maladie — avant même de commencer le traitement.
Pour y parvenir, les scientifiques de l'Institut Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) ont développé un test simple, réalisé en laboratoire avec un échantillon de sang, qui analyse la réaction des cellules de défense du patient lorsqu'il est exposé au médicament.
Bien qu’il n’existe pas encore de kit clinique prêt à être utilisé dans les hôpitaux, la méthode fonctionne déjà pleinement en laboratoire. On s’attend à ce que, dans les années à venir, la procédure soit simplifiée et validée auprès de différentes populations de patients et qu’elle puisse être intégrée au système de santé unifié (SUS) d’ici 2035.
Outre l'IOC/Fiocruz, l'étude a impliqué la participation de scientifiques de l'Institut de technologie en immunobiologie (Bio-Manguinhos/Fiocruz), Fiocruz Ceará, de l'Université de São Paulo (USP), de l'Hôpital Israelita Albert Einstein et de l'Institut des maladies infectieuses et inflammatoires (INFINITy, dans son acronyme anglais), lié à l'Institut national français de recherche en santé et en médecine (Inserm).
Une partie centrale du travail a été réalisée pendant le doctorat sandwich à INFINITy par Beatriz Chaves, étudiante au programme de troisième cycle en biologie computationnelle et systèmes à l'IOC/Fiocruz, et avec des activités également à Fiocruz Ceará. « Environ 35 % des patients ne répondent pas complètement au natalizumab et sont toujours exposés à des risques et à des effets secondaires. Nous avons donc commencé à nous demander s'il serait possible de mieux comprendre l'effet de l'anticorps sur les cellules et d'utiliser cela pour prédire, avant le traitement, qui bénéficiera réellement du médicament », a déclaré Beatriz.
Selon le chercheur du Laboratoire de recherche IOC/Fiocruz Thymus, Vinicius Cotta, l'un des auteurs de l'article, cette découverte représente une avancée significative dans la lutte pour l'amélioration de la qualité de vie des patients atteints de SEP. « Être capable de prédire qui bénéficiera ou non d’un traitement évite une exposition inutile aux risques d’autres médicaments, réduit les coûts et anticipe le passage à des thérapies plus efficaces, améliorant ainsi le pronostic et la qualité de vie des patients », a-t-il expliqué.
Action du natalizumab
L'article Profil morphologique in vitro des cellules T prédit la réponse clinique au traitement par natalizumab chez les patients atteints de sclérose en plaques montre que les différences de réponse cellulaire chez chaque patient expliquent l'efficacité du traitement par ce médicament. Pour parvenir à cette réponse, il est cependant nécessaire de comprendre le fonctionnement de trois acteurs importants : le natalizumab, le sous-type lymphocytaire T CD8 et les protéines VLA-4 et VCAM-1 (voir explications dans les paragraphes suivants).
Parmi les traitements les plus courants de la sclérose en plaques, le natalizumab est une immunothérapie utilisée pour empêcher les lymphocytes T – cellules du système immunitaire – de traverser la barrière qui protège le cerveau et la moelle épinière, réduisant ainsi l’inflammation à l’origine des symptômes de la maladie.
Bien qu’efficace, le traitement médicamenteux ne fonctionne pas de la même manière pour tout le monde. Environ 35 % des patients continuent de ressentir des symptômes même après deux ans d’utilisation du natalizumab. À partir de ce scénario, l’étude menée par IOC/Fiocruz a révélé que la clé pour anticiper si le patient répondra bien au traitement est d’observer un type spécifique de lymphocytes T : les lymphocytes T CD8.
Ces cellules sont une sorte de « troupes d’attaque » de l’organisme. Dans des conditions normales, ils agissent pour combattre les infections virales et contrôler la croissance tumorale, en éliminant les cellules infectées ou altérées et en jouant un rôle central dans la surveillance immunologique.
Cependant, dans les maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques, les cellules T CD8 peuvent confondre les composants du corps lui-même avec des menaces et finir par attaquer les structures saines du système nerveux, comme la myéline – la « couverture » qui recouvre et protège les neurones.
Des recherches ont montré que le natalizumab n’agit pas de la même manière sur les lymphocytes T CD8 chez tous les patients. Ces différences contribuent à expliquer pourquoi le médicament est très efficace dans certains cas et a un effet limité dans d’autres cas. La raison réside dans la manière dont, chez chaque patient, ces cellules réagissent au blocage de la protéine VLA-4, qui est précisément la cible du médicament. Le VLA-4 est une molécule qui se trouve à la surface des cellules T et fonctionne comme un « crochet » qui aide ces cellules à adhérer aux parois des vaisseaux sanguins. VCAM-1 est une protéine d'adhésion cellulaire, en d'autres termes, « l'anneau » présent dans ces parois, là où s'insère le crochet.
Lorsque les deux protéines se lient, les lymphocytes T sont capables de s'attacher et de traverser la barrière qui protège le cerveau et la moelle épinière, ce qui favorise le processus inflammatoire typique de la maladie. Le natalizumab agit en interrompant cette connexion entre VLA-4 et VCAM-1, empêchant les cellules de traverser la barrière et réduisant ainsi l'inflammation et d'autres symptômes de la sclérose en plaques.
Si le médicament ne peut pas bloquer cette connexion dans le système immunitaire du patient, le traitement a un effet limité. Par conséquent, l’objectif final de l’étude était de développer et de valider un test in vitro permettant de prédire la réponse clinique avant de commencer le traitement, basé sur le comportement des lymphocytes T CD8 exposés au natalizumab chez chaque patient.
Pour ce faire, les chercheurs ont collecté des échantillons de sang auprès de personnes atteintes de sclérose en plaques avant de commencer le traitement et ont isolé des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), un groupe qui comprend les lymphocytes T. Avec cela, ils ont analysé, en laboratoire, des images haute résolution de ces cellules et utilisé des algorithmes d’apprentissage automatique pour reconnaître les modèles de forme, de mouvement et d’organisation interne associés à une bonne ou une mauvaise réponse au médicament.
Avec ce test, la voie est ouverte pour une décision thérapeutique plus personnalisée, aidant à choisir la meilleure option pour chaque patient et évitant l'utilisation prolongée de traitements qui n'apporteraient aucun bénéfice.
Leadership du réseau
L'article a été construit à partir d'un vaste réseau de coopération scientifique dirigé par IOC/Fiocruz, qui a coordonné l'intégration entre les différents fronts de l'étude. « Le CIO a joué un rôle central dans la coordination scientifique du projet dont fait partie cette étude. Nous agissons comme un noyau intégrateur pour les différents domaines, reliant tout, de la conception de nouveaux immunothérapeutiques à l'utilisation d'outils d'apprentissage automatique », a déclaré Cotta.
En plus de diriger le réseau, IOC/Fiocruz a réalisé des tests d'immunologie expérimentale fonctionnelle, en plus d'organiser l'analyse du comportement des lymphocytes T CD8 et l'interface avec l'étape d'intelligence artificielle pour transformer les données de microscopie en prédictions de réponse thérapeutique.
Fiocruz Ceará était responsable de la conception et de la modélisation de nouveaux anticorps anti-VLA-4, qui bloquent la liaison entre les protéines VLA-4 et VCAM-1 ; L'équipe Bio-Manguinhos a travaillé sur le développement et la production de nouveaux anticorps.
Sur l'axe international, l'Institut des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (INFINITy), de l'Université de Toulouse, a réalisé une microscopie à haut contenu et un traitement d'échantillons provenant de patients traités par natalizumab.
Enfin, l'USP et l'hôpital Israelita Albert Einstein ont développé et appliqué des modèles d'apprentissage automatique pour sélectionner des descripteurs d'images pertinents et créer l'outil prédictif qui anticipe la réponse clinique.
Selon Helder Nakaya, chercheur à Albert Einstein, l’utilisation de l’intelligence artificielle a été fondamentale pour transformer des centaines d’informations morphologiques en un modèle viable. « Nous avons réussi à réduire plus de 400 caractéristiques cellulaires à quelques combinaisons, ce qui nous permet déjà de prédire si le patient répondra ou non au traitement. Sans apprentissage automatique, il ne serait pas pratique de devenir un test qui pourrait être validé et appliqué à grande échelle », a-t-il souligné.
L'étude fait partie d'un projet plus large coordonné par Cotta en partenariat avec le chercheur de Bio-Manguinhos, Marco Medeiros, visant à développer de nouveaux immunothérapeutiques anti-VLA-4 pour le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes. « Ce partenariat a marqué le début du projet de développement de l'anticorps anti-VLA-4. La collaboration entre IOC, Bio-Manguinhos et Fiocruz Ceará met en évidence la force de l'intégration institutionnelle et montre combien l'union de différentes expertises est fondamentale pour avancer dans le développement d'un ingrédient biologique innovant pour le traitement de la sclérose en plaques », a déclaré Marco Medeiros.
L'initiative a un brevet déposé en phase d'analyse internationale et progresse déjà dans les essais précliniques avec des modèles animaux, sur la base d'un accord entre Fiocruz et Embrapii, avec la participation de l'USP Ribeirão Preto. Les prochaines étapes consistent à étendre la méthodologie à de nouveaux groupes de patients brésiliens, afin de valider le modèle dans différentes populations, et à tester la méthode dans d'autres maladies inflammatoires et génétiques, dans lesquelles la molécule VLA-4 joue également un rôle central, comme la dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie génétique liée au chromosome X.
« Le calendrier actuel prévoit qu'après des études précliniques et cliniques, le produit puisse être enregistré et incorporé au SUS d'ici 2035, consolidant ainsi une autre étape pour Fiocruz dans l'innovation en santé et renforçant la production nationale de produits biopharmaceutiques », a conclu le chercheur de Bio-Manguinhos. (Avec informations de l'agence Fiocruz)
