Les scientifiques ont développé une thérapie cellulaire contre la fibrose hépatique, qui utilise des nanoparticules lipidiques contenant de l'ARN messager pour créer, au sein de l'organisme, des cellules de défense appelées CAR-T (cellules T avec récepteur d'antigène chimérique). La technique reprogramme le système immunitaire afin que les cellules modifiées identifient et réduisent les cicatrices qui compromettent la fonction hépatique dans cette maladie. La recherche Les cellules CAR T anti-FAP produites in vivo réduisent la fibrose et rétablissent l'homéostasie hépatique dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métaboliquepublié dans Science Translational Medicine, a démontré chez la souris que cette approche réduit la fibrose après quatre semaines, en plus de contribuer à restaurer la santé du foie.
La fibrose est une réponse exacerbée au processus naturel de réparation des tissus, provoquée par une production excessive de collagène. C'est comme la cicatrisation de la peau, compare Bruno Cogliati, l'un des auteurs de la recherche et professeur à la Faculté de médecine vétérinaire et des sciences animales (FMVZ). S'il y a une coupure, les tissus ont tendance à se régénérer. Sinon, cela pourrait laisser des cicatrices résiduelles. « Dans le cas du foie, il s'agit d'une lésion qui prend des semaines, des mois, voire des années, à s'établir. La capacité de régénération du foie diminue et, par conséquent, les cicatrices augmentent. Nous échangeons des cellules fonctionnelles contre du tissu cicatriciel. Et ce tissu cicatriciel n'a pas de fonction hépatique, ce qui provoque des changements cliniques. »
Bien qu’il s’agisse d’une méthode établie pour lutter contre le cancer, c’est la première fois que la thérapie CAR-T est appliquée in vivo (chez l’animal) contre la fibrose hépatique. Jusqu’à présent, l’immunothérapie par cellules CAR-T consistait en l’élimination, l’isolement et la modification de cellules T ex vivo (hors corps, en laboratoire). Ce n’est qu’après avoir été modifiés qu’ils sont réintroduits chez le patient où ils remplissent leur fonction à long terme.
Une innovation importante dans cette étude est l’utilisation de l’ARN messager (ARNm), responsable de la synthèse des protéines, qui génère des cellules CAR-T directement dans l’organisme contre une cible spécifique. Les chercheurs ont observé que les cellules restaient actives seulement le temps nécessaire pour remplir leur rôle dans la réduction des cicatrices.
Les résultats résultent de l’élimination de ce que l’on appelle les cellules étoilées hépatiques activées (CSH). En réponse à une lésion hépatique, ces cellules subissent un processus de transdifférenciation lorsqu’elles commencent à assumer d’autres fonctions cellulaires. Contrairement à leur état de repos, où ils stockent la vitamine A et maintiennent l’équilibre interne de l’organe, le CEH activé entraîne la formation excessive de tissu cicatriciel par l’intermédiaire des fibroblastes, qui produisent du collagène, devenant ainsi l’un des principaux agents de la fibrose.
Plus précisément, la thérapie cellulaire appliquée par les chercheurs cible la FAP, une protéine d'activation des fibroblastes alpha, présente dans les cellules étoilées hépatiques activées. « Ces cellules sont d'une importance vitale dans un foie sain. Si nous éliminons tous les HEC du foie, l'animal peut mourir d'une insuffisance hépatique. Nous devons donc éliminer uniquement les sous-types impliqués dans la fibrose. Et le sous-type principal est l'HEC activé, qui produit la fibrose et exprime la protéine FAP », explique-t-il.
Des études antérieures avaient déjà utilisé des cellules CAR-T in vivo ciblant la FAP, mais pour réduire la fibrose cardiaque chez la souris. Dans ce cas, l’affection étudiée est la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, ou simplement le MASH, une maladie inflammatoire chronique grave provoquée par une accumulation excessive de graisse dans le foie. « Nous avons choisi MASH car il s'agit d'une maladie hépatique très répandue aujourd'hui. Elle est associée à l'obésité, au syndrome métabolique et au diabète de type 2. Dans ce contexte, l'accumulation de graisse peut déclencher un processus inflammatoire dans lequel se développe une fibrose, qui peut évoluer vers une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (un type de cancer du foie) », explique Cogliati.
On estime que plus de 350 millions de personnes dans le monde souffrent de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique, MASH. Jusqu’alors, il n’existait aucun traitement efficace contre la fibrose hépatique causée par la maladie.
Gains cumulatifs
Les souris utilisées dans l’expérience ont été soumises au modèle MASH en utilisant un régime appelé régime occidental, riche en graisses, en glucides et en sucres. « En complément de ce régime, nous proposons de l'eau, avec une solution sucrée, et un agent hépatotoxique (toxine capable de provoquer des lésions hépatiques) pour stimuler plus efficacement la fibrose hépatique chez ces animaux », précise Bruno Cogliati.
Le modèle a été développé pendant six semaines. Après cette période, une dose unique de nanoparticules lipidiques contenant de l’ARN messager a été injectée dans la veine caudale des souris, leurs effets étant ensuite évalués en deux instants. La première, après 18 heures, a confirmé que les corps des animaux formaient des cellules CAR-T FAP. La seconde, 30 jours plus tard, lorsque les cellules n'étaient plus détectées dans le système, a confirmé la réduction de la fibrose hépatique et l'amélioration de la santé du foie.
Innovation
Contrairement à l’utilisation traditionnelle de la thérapie cellulaire CAR-T, le modèle développé par les chercheurs est conçu pour être temporaire et généré à l’intérieur de l’être vivant, réduisant ainsi les coûts et la toxicité à long terme. « Ce modèle est une production de cellules in vivo. Nous donnons à l'organisme les outils et l'organisme produit lui-même des cellules CAR-T. »
Or, comme l'explique Bruno Cogliati, des nanoparticules lipidiques contenant de l'ARN messager ont été utilisées pour la production in vivo de protéines CAR et FAP. Ces nanoparticules sont recouvertes d'anticorps spécifiques qui seront détectés par les cellules T de l'organisme. Le résultat est la production d’une structure CAR FAP qui migre vers la membrane cellulaire de défense, étant capable de suivre et d’éliminer les cellules responsables de la fibrose.
Comme la réduction continue des cellules peut causer des dommages collatéraux aux patients, le caractère temporaire favorise le modèle. « Disons que vous souffrez de fibrose hépatique et que vous avez suivi un traitement avec des cellules CAR-T. Une fois la fibrose réduite, il n'y a plus de fibroblastes activés dans cet organe », explique-t-il. « Mais vous pouvez avoir des fibroblastes activés dans d'autres organes et, parfois, vous avez besoin de ces fibroblastes activés pour la cicatrisation des tissus », souligne-t-il.
Il existe encore peu de données prouvant les effets secondaires possibles sur l’organisme résultant de la thérapie CAR-T traditionnelle, mais « on sait qu’il existe un potentiel de toxicité à long terme ». Les chercheurs soutiennent donc que le caractère temporaire constitue un avantage : les cellules exercent leur effet et sont ensuite éliminées par l’organisme lui-même. (Avec des informations du Jornal da USP)
