Des chercheurs de l'hôpital syrien-lebanais ont identifié 90 formes différentes de la protéine HER2 dans les tumeurs du sein, révélant une complexité beaucoup plus grande que celle connu à ce jour. La découverte, publiée comme couverture du numéro de septembre de la revue scientifique Genome Research, élargit la compréhension du rôle de cette protéine dans le cancer du sein et ouvre de nouvelles possibilités pour comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies visant cette protéine.
Il vaut plutôt la peine de comprendre ce qu'est HER2: c'est une protéine naturelle de l'organisme, présent dans certaines cellules. Lorsqu'il apparaît en excès dans certaines tumeurs, comme le cancer du sein, HER2 agit comme un «accélérateur» de la croissance des cellules cancéreuses. Par conséquent, il est devenu la cible de traitements spécifiques qui cherchent à bloquer leur action. Étant donné qu'environ 20% des cas de cancer du sein au Brésil sont de type HER2 positif et que 60% sont HER2-Down, les deux groupes avec des thérapies anti-HER2 efficaces, il s'agit d'un groupe de grands patientes et d'une grande pertinence clinique. Il convient de rappeler qu'en 2025, on estime que près de 70 000 femmes dans le pays recevront ce diagnostic, selon les données du National Cancer Institute (INCA).
Maintenant, retourner à l'étude: le gène HER2 agit comme un manuel d'instructions pour produire la protéine HER2. Ce que les chercheurs ont montré, c'est que le corps lui-même, en utilisant un processus naturel appelé épissage alternatif, peut «réorganiser» ces instructions pour produire différentes versions (isoiformes) de la protéine HER2. Chez les personnes en bonne santé, cette «flexibilité moléculaire» du gène fait partie du fonctionnement normal des cellules. « Cependant, dans le cancer, cette production isoiforme finit par être déformée et en fonction comme une forme de camouflage pour les cellules cancéreuses: beaucoup de ces différentes versions n'ont pas la structure où le traitement s'adapte, permettant, comme nos résultats indiquent que les cellules tumorales échappent à ces thérapies cibles », explique Pedro AF Galante, Ph.D., auteur de l'étude et du coordonnateur du groupe hospitalier de la Bioinformatetics. Syrien-Lebanais.
En analysant des échantillons de plus de 500 patientes atteintes d'un cancer du sein et des modèles cellulaires résistants à la thérapie, les chercheurs ont réalisé que les versions avec précision sans le point de liaison au médicament sont plus exprimées dans les cellules résistantes, soulignant un nouveau mécanisme tumoral adaptatif possible.
Pour l'oncologue Carlos Dos Anjos, co-auteur de l'étude, la compréhension des mécanismes de résistance aux thérapies est fondamentale pour l'avancement de l'oncologie. « Malgré les progrès du traitement du cancer avec des thérapies anti-HE2, nous voyons toujours des patients qui ne répondent pas ou ne répondent pas tout au long du traitement. Notre étude propose un nouveau mécanisme de résistance possible lié à la diversité des Isoiformes des protéines HER2. En mettant cette hypothèse à la lumière, nous espérons les contribuer à des recherches futures qui peuvent valider ces résultats et, peut-être, à l'avenir, à les transformer en un concret d'applications cliniques, » dit-il.
Pedro Galante ajoute: «MACHING Cette diversité d'isoiformes aide à comprendre comment le cancer s'adapte aux thérapies et peut diriger le développement de médicaments plus précis – qu'ils attaquent spécifiquement ces variantes qui échappent à la médecine ou aux traitements combinés pour bloquer plusieurs isoïformes en même temps.»
L'une des contributions pertinentes de l'étude est l'observation que les patients classés comme HER2-Down ou HER2-zéro, par la méthodologie traditionnelle de l'immunohistochimie, peuvent avoir des profils distincts d'expression des isoiformes de la protéine HER2. «Cette variabilité encore peu explorée peut, dans une hypothèse, contribuer à des différences de réponse aux thérapies anti-HE2, en particulier les anticorps combinés par le médicament», explique Gabriela Guardia, co-auteur de l'étude. «Notre travail aide à augmenter cette possibilité, qui peut être étudiée et validée dans les études futures.»
L'étude contribue à approfondir la compréhension de la biologie du cancer du sein en révélant une nouvelle couche de complexité dans l'expression de la variable de la protéine HER2 présente dans les tumeurs classées comme HER2-positives, HER2-Down ou même HER2-Zero. «Notre objectif est de faire la lumière sur des mécanismes encore mal exploités, ce qui peut à l'avenir guider le développement de thérapies plus personnalisées ou la meilleure sélection de patients pour les traitements existants», conclut Carlos Dos Anjos.
