Pendant des décennies, la recherche d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer s'est limitée à quelques cibles moléculaires, telles que les protéines tau et bêta-amyloïde, qui s'accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie. Aujourd’hui, ce menu de cibles commence à s’élargir avec la création de cartes génétiques de la maladie, comme celle préparée par BioDecision Analytics.
Grâce à l’intelligence artificielle et à une plateforme d’analyse des instructions génétiques utilisées par les cellules (transcriptomique), les chercheurs de la startup de São Paulo ont identifié 129 nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Cette avancée ouvre de nouveaux fronts de recherche pour le développement de médicaments et pour le diagnostic par analyses sanguines de la maladie qui touche plus de 57 millions de personnes dans le monde – dont près de 2 millions au Brésil – et pour laquelle il n’existe toujours aucun remède ni traitement efficace.
« L'une des seules cibles connues pour le développement de thérapies contre la maladie d'Alzheimer était la bêta-amyloïde (une protéine qui, lorsqu'elle s'accumule anormalement dans le cerveau, forme des plaques qui bloquent la communication entre les neurones et déclenchent des processus inflammatoires). Il était donc impératif d'évaluer d'autres horizons », explique Rodrigo Araldi, l'un des fondateurs de BioDecision, à Research for Innovation. « L'insistance sur une cible unique contribue à expliquer les échecs de tant de médicaments au cours des dernières décennies », estime le chercheur.
Pour réaliser la cartographie, les chercheurs ont utilisé 2 870 échantillons de tissu cérébral et de sang provenant de personnes en bonne santé et de patients diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer – tous décédés – provenant de Sequence Read Archive (SRA), une base de données du domaine public maintenue par le gouvernement américain.
Les échantillons de cerveau couvrent cinq régions distinctes – l'hippocampe, le cortex cingulaire, l'aire de Wernicke, le cortex visuel et l'aire de Broca – qui sont vitales pour des fonctions telles que la mémoire, le langage, la vision et l'audition. Selon Araldi, la segmentation est cruciale car le cerveau n’est pas un tissu homogène. « Les zones liées à la mémoire, comme l'hippocampe, ont des signatures génétiques complètement différentes des zones responsables de la vision ou de l'audition », compare-t-il. « Mélanger ces régions en une seule analyse serait une erreur méthodologique qui masquerait des détails essentiels. »
Technologie et précision
Le traitement des données a utilisé la plateforme d'analyse transcriptomique BDASeq®, développée par la startup avec le soutien du programme de recherche innovante dans les petites entreprises (PIPE) de la FAPESP. L’outil analyse le séquençage de l’ARN (acide ribonucléique) pour identifier l’expression différentielle des gènes, c’est-à-dire quels gènes sont « activés » ou « désactivés » à un moment donné. Comme l’ARN guide les cellules dans la production de protéines, sa cartographie permet d’identifier si un gène est activé plus ou moins intensément dans le contexte de la maladie.
« La plupart des études utilisent pour cela une seule méthode statistique, ce qui génère beaucoup de bruit », s'interroge João Rafael Dias Pinto, co-fondateur de BioDecision et co-responsable de l'analyse. « Notre plateforme combine huit techniques établies pour filtrer ce qui est vraiment pertinent. Cela élimine les faux positifs, qui conduisent les chercheurs à suivre le mauvais chemin, et les faux négatifs, qui entraînent l'écart de pistes précieuses. »
En plus de la rigueur statistique, la plateforme dispose d’une couche d’intelligence artificielle qui croise les données génétiques avec les informations cliniques. « Nous ne nous contentons pas de répertorier les gènes altérés ; nous sélectionnons, avec l'aide de l'IA, ceux qui ont la plus grande pertinence biologique et un potentiel concret pour devenir des médicaments ou des outils de diagnostic », explique le chercheur.
Ce que révèle la carte
L'analyse a abouti à l'identification de plus de 4 200 gènes dont l'expression est altérée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux individus en bonne santé du même groupe d'âge. La prise en compte de l'âge et du sexe est l'un des piliers de l'étude. « Comparer le profil génétique d'un patient de 80 ans avec celui d'un jeune de 20 ans, c'est comme comparer le moteur d'une voiture d'occasion avec celui d'une voiture neuve », compare Dias Pinto. « Ignorer ces variables conduit à des conclusions qui ne tiennent pas dans la vraie vie. »
Parmi les résultats, l'analyse a permis de classer deux groupes principaux. Le premier est composé de 75 gènes associés à des processus tels que la plasticité neuronale – la capacité des neurones à former de nouvelles connexions (synapses) entre eux, qui se perd dans la maladie d'Alzheimer –, fonctionnant comme des cibles thérapeutiques prometteuses ; dont huit inédits dans la littérature scientifique. Le deuxième groupe est constitué de 74 gènes altérés dans le cerveau et dans le sang, qui deviennent des candidats idéaux pour les biomarqueurs, c'est-à-dire les signes biologiques du développement de la maladie. Parmi ceux-ci, 21 gènes ont montré une précision supérieure à 90 % pour distinguer les individus malades et en bonne santé ; ce qui suggère que la présence de ces changements est en fait corrélée à la maladie d'Alzheimer.
« Aujourd'hui, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est clinique, long et imprécis », explique Araldi. « Des examens tels que le PET scan (tomographie par émission de positons) coûtent des dizaines de milliers de reais et ne sont pas disponibles sur le réseau public. Avec cette découverte, nous ouvrons la possibilité de diagnostics via des analyses de sang, qui sont beaucoup plus accessibles. » Dans ce cas, la présence de la maladie serait déduite de la présence, dans le sang, de molécules d’ARN liées à l’expression altérée des gènes cartographiés dans l’étude.
L'étude a été présentée en mars au congrès AD/PD (Conférence internationale sur les maladies d'Alzheimer et de Parkinson), le principal événement scientifique axé sur les maladies neurodégénératives dans le monde, qui s'est tenu à Copenhague, au Danemark.
Preuve de concept et démocratisation
Avant d'étudier la maladie d'Alzheimer, BioDecision a validé BDASeq® avec la maladie de Huntington. L’étude a été primée lors du Congrès MENA sur les maladies rares, à Abu Dhabi, aux Émirats arabes unis, pendant trois années consécutives (2024, 2025 et 2026). Les marqueurs étaient si pertinents que les données ont été acquises par une société pharmaceutique brésilienne, qui développe actuellement une thérapie par cellules souches.
Dès août 2026, BioDecision démocratisera l’accès à la plateforme en accès payant via le cloud, avec le support de Google Cloud. «Nous voulons que les petits laboratoires puissent effectuer des analyses de pointe sans avoir besoin de leurs propres superordinateurs», explique Araldi. Outre la FAPESP, le développement de la technologie a été soutenu par la Fédération brésilienne des associations Alzheimer (Febraz) et Alzheimer's Disease International (ADI).
Pour l'industrie pharmaceutique, le message d'Araldi est pragmatique : « Nous avons réalisé le travail le plus dur en matière d'exploration de données. Maintenant, le secteur doit avoir un réel intérêt à rechercher de nouvelles cibles. Nous devons cesser d'insister sur ce qui n'a pas réussi à offrir enfin de la dignité et du temps de qualité à des millions de familles. »
(Avec informations de la Fapesp)
