Les recherches menées par le CNPEM (Centre National de Recherche en Énergie et Matériaux), à Campinas (SP), financées par le Finep (Financier d'Études et de Projets), lié au Ministère de la Science, de la Technologie et de l'Innovation (MCTI), ont ouvert un nouveau front pour développer des traitements contre la maladie de Chagas, une maladie chronique au Brésil. Les scientifiques ont identifié une molécule efficace contre Trypanosoma cruzi et ont élucidé son mécanisme d'action grâce aux installations Sirius, une source de lumière synchrotron brésilienne. Les résultats ont été publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry, un magazine très prestigieux dans le domaine de la chimie médicinale et de la découverte de médicaments.
Ces travaux sont le résultat d'une recherche débutée il y a une dizaine d'années au CNPEM, un organisme social financé par le MCTI, et qui, ces dernières années, avec le soutien de la Finep, est passée à la phase d'études précliniques. La découverte gagne en pertinence compte tenu de l’ampleur et de l’impact social de la maladie dans le pays.
Le ministère de la Santé estime qu'il pourrait y avoir environ 4,6 millions de personnes infectées par Trypanosoma. cruzi, dont la grande majorité sont asymptomatiques et non encore diagnostiquées (données du gouvernement fédéral). Une étude publiée en 2025 par LANCET, sur les impacts économiques de la maladie de Chagas dans les pays d'Amérique latine, estime l'impact au Brésil à 11,4 milliards de dollars par an, soit l'équivalent de 0,23 % du PIB. Ces chiffres renforcent la nécessité de progresser dans la recherche de nouveaux traitements pour les personnes touchées par la maladie.
Dans l’article scientifique, les chercheurs révèlent, au niveau atomique, la structure tridimensionnelle du complexe établi entre la molécule candidate médicamenteuse et sa cible moléculaire respective, une enzyme appelée Lysyl-ARNt Synthétase, ou simplement KRS.
« La grande difficulté de développer de nouveaux médicaments contre la maladie de Chagas est que nous savons encore relativement peu de choses sur les mécanismes essentiels à la survie du parasite. Le principal résultat de ces travaux est la validation d'une nouvelle cible et d'un nouveau mécanisme d'action qui peuvent désormais être explorés dans le développement de médicaments », explique Artur Torres Cordeiro, chercheur au CNPEM et l'un des coordinateurs de l'étude.
Des tests avec l'inhibiteur de KRS sur des modèles vivants infectés par T. cruzi ont été menés par la vétérinaire Thais Cristina Dos Santos, première auteure de l'article. Les expériences ont imité le stade initial de la maladie, lorsque le parasite peut être détecté en grande quantité dans le sang et à l’intérieur des cellules du cœur et de l’intestin.
L'inhibiteur du KRS a été administré par voie orale pendant dix jours. Dès le troisième jour de traitement, il n'a pas été possible de détecter le parasite dans le sang des animaux, résultat qui s'est maintenu tout au long de la période d'évaluation. Le traitement a également réduit de manière significative la quantité de parasites présents dans le cœur, la rate et le côlon, par rapport aux animaux infectés non traités. L’effet observé était comparable à celui du benznidazole, médicament de référence dans la maladie de Chagas. Bien qu'efficace dans la phase aiguë, le benznidazole a une efficacité limitée lorsque la maladie évolue vers la phase chronique.
Les prochaines étapes consistent à évaluer l'efficacité de l'inhibiteur du KRS au stade chronique de la maladie de Chagas et dans un deuxième modèle clinique. En cas de succès, la molécule pourrait être testée sur l’homme. Les chercheurs soulignent que la molécule est encore en phase de test et ne constitue pas un médicament accessible aux patients.
Les recherches résultent d’investigations fondamentales et multidisciplinaires à l’interface entre physique, chimie et biologie. Dans cette voie, le groupe de chercheurs analyse différentes protéines de T. cruzi pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui annulent ses effets pathogènes, une tâche complexe, coûteuse et à long terme. Outre le MCTI, le projet a reçu le soutien du CNPq, de la FAPESP et de la FINEP, dont le récent soutien a permis l'embauche de spécialistes en chimie organique et en médecine vétérinaire. Il convient également de noter les collaborations de chercheurs de l'Unicamp et de l'Université fédérale de Goiás.
« Nous utilisons nos installations de pointe pour aider à résoudre un problème qui touche les personnes les plus démunies de notre population. La plupart des gens ne s'en rendent pas compte, mais c'est une des façons de rendre à la société l'investissement réalisé dans la science et la technologie », commente Cordeiro.
Selon la surintendante de la santé de la Finep, Joana Meirelles, l'encouragement de la recherche par la Finep démontre l'importance de l'agence dans la recherche de solutions qui ont un impact significatif sur la qualité de vie de la population. « Ce projet démontre, en pratique, l'importance pour la Finep de soutenir la recherche scientifique et technologique dans des domaines stratégiques pour le pays. Il s'agit d'une recherche complexe et à long terme qui comporte des risques, mais qui peut générer des connaissances et des solutions d'un impact énorme pour la société. En contribuant à une enquête menée au CNPEM, passant de la recherche fondamentale aux études précliniques, la Finep renforce la capacité du Brésil à développer de nouvelles alternatives thérapeutiques pour une maladie qui représente encore un défi de santé publique important. »
Sirius a aidé à révéler le fonctionnement de la molécule
Une étape décisive de l'étude a été réalisée sur la ligne de lumière Manacá de Sirius, la source de lumière synchrotron de pointe exploitée par le CNPEM. Grâce à la cristallographie des protéines et à la diffraction des rayons X, les chercheurs ont pu observer, à l'échelle moléculaire, comment le composé se lie à la protéine du parasite.
Les expériences ont produit les premières structures cristallographiques du KRS de Trypanosoma cruzi et ont permis d'identifier la région de la protéine occupée par la molécule. Les résultats agissent comme une carte moléculaire pour guider le développement de nouveaux composés.
« Il ne suffit pas de savoir qu'une molécule élimine le parasite. Lorsque nous pouvons identifier exactement quelle protéine elle cible et comment cette interaction se produit, nous ouvrons la possibilité de concevoir des molécules plus efficaces et plus spécifiques pour ce mécanisme », explique Gustavo Mercaldi, également chercheur au CNPEM, qui coordonne l'étude.
La molécule étudiée avait déjà fait l’objet de recherches liées au paludisme et à la cryptosporidiose. L'identification d'un mécanisme similaire chez T. cruzi a permis aux scientifiques de mettre en œuvre un processus appelé repositionnement des composés.
« Le repositionnement pourrait être particulièrement pertinent pour les maladies négligées. Au lieu de recommencer toutes les recherches à partir de zéro, il est possible d'étudier des molécules qui ont déjà montré une activité contre d'autres organismes et de vérifier si les mécanismes impliqués peuvent également être explorés dans une nouvelle maladie », expliquent les chercheurs.
