Un petit changement dans l’ADN peut avoir des effets profonds sur le cerveau en développement. C’est précisément ce qu’ont étudié les chercheurs de la Fiocruz en étudiant une mutation génétique associée à des formes graves d’épilepsie infantile. Les résultats ont été publiés dans la revue Scientific Reports, du groupe Nature.
L'étude se concentre sur la variante R87C du gène CYFIP2, déjà liée à l'encéphalopathie épileptique, un ensemble de troubles neurologiques rares caractérisés par des convulsions fréquentes et des troubles du développement cognitif. Ce qu’on ne savait pas encore clairement, c’était comment cette mutation interférait, en pratique, avec le développement des cellules du cerveau humain.
Pour répondre à cette question, l’équipe a utilisé l’un des outils les plus avancés de la biologie moléculaire, l’édition génétique à l’aide de CRISPR. En utilisant des cellules souches pluripotentes humaines, capables de se transformer en différents types de cellules, les chercheurs ont créé des modèles simulant les étapes du développement cérébral. Ces cellules ont été différenciées en cellules progénitrices neurales, en neurones corticaux et en structures tridimensionnelles appelées organoïdes cérébraux, qui reproduisent certains aspects du cerveau en développement.
Les résultats montrent que les effets de la mutation apparaissent précocement. Les cellules progénitrices neurales porteuses de la variante ont montré moins de capacité à se déplacer et des changements de forme, ce qui indique des problèmes dans l'organisation interne responsable du mouvement cellulaire. Ce processus est essentiel pour que les cellules occupent correctement leur place lors de la formation du cerveau.
Fait intéressant, lorsqu’ils sont analysés dans des cultures bidimensionnelles traditionnelles, les neurones dérivés de ces cellules n’ont pas montré de différences significatives par rapport aux neurones sans mutation, tant dans leur apparence que dans leur activité électrique. Mais le scénario change à mesure que le modèle se rapproche de la réalité biologique.
Dans les organoïdes cérébraux, qui offrent une représentation plus complexe du développement, les chercheurs ont observé des changements importants. Il y avait une réduction des niveaux de protéine CYFIP2, une croissance anormale de ces structures et une diminution précoce des cellules progénitrices. En pratique, cela suggère que le « stock » de cellules responsables de la génération de nouveaux neurones pourrait s’épuiser prématurément, compromettant ainsi la bonne formation du cerveau.
« L'utilisation de modèles tridimensionnels était essentielle pour révéler des changements qui n'étaient pas visibles dans des systèmes plus simples », explique la chercheuse Patrícia Shigunov, coordinatrice de l'étude à Fiocruz Paraná. Selon elle, cette différence renforce l’importance d’utiliser des approches plus sophistiquées pour enquêter sur les maladies neurologiques. L'article est rédigé par Isabelle Zaboroski da Silva et Evelin Brandão da Silva, étudiants du programme de troisième cycle en biosciences et biotechnologie de Fiocruz Paraná, ainsi que collaborateurs de l'Université Case Western Reserve, aux États-Unis, et de l'Université pontificale catholique du Paraná (PUCPR).
Ces travaux s'inscrivent dans la continuité d'une ligne de recherche sur les maladies rares déjà développée par le groupe, qui produisait auparavant des cellules souches à partir d'échantillons de patients. Tout au long du projet, l’un des principaux défis consistait à identifier avec précision les différences claires entre les cellules avec et sans mutation, en particulier dans les modèles bidimensionnels.
Pour surmonter cette limitation, les scientifiques ont développé une lignée cellulaire isogénique grâce à l’édition génétique, permettant des comparaisons plus précises et réduisant les interférences provenant d’autres variations génétiques. La stratégie a augmenté la robustesse des résultats et renforcé l’association directe entre la mutation et les effets observés. La recherche a également renforcé la collaboration internationale, notamment avec la chercheuse Helen Cristina Miranda (Case Western Reserve University), élargissant l'accès à de nouvelles techniques et infrastructures en neurogenèse.
« Nous sommes très heureux de publier les premiers résultats de cette variante dans un modèle neuronal humain, une étape essentielle pour comprendre son fonctionnement réel. Ce fut un projet techniquement difficile et un voyage intense, mais voir les progrès des connaissances sur les maladies rares rend chaque étape extrêmement gratifiante », déclare Isabelle Zaboroski da Silva.
Pour Evelin Brandão da Silva, cette étude ne marque que le début d’un long chemin. « Ce fut une expérience ardue, qui renforce l’importance d’étudier ce qui n’est pas encore entièrement compris et comment cela peut générer des impacts durables dans le futur, n’étant que le début de nouvelles découvertes. »
Plus qu’approfondir la compréhension d’une mutation spécifique, l’étude ouvre de nouvelles questions sur le développement du cerveau et ouvre la voie à de futures recherches. Dans un domaine où les lacunes demeurent encore nombreuses, chaque avancée contribue à rapprocher la science de stratégies plus efficaces pour comprendre et, à l’avenir, traiter les maladies neurologiques rares. (Avec informations de l'agence Fiocruz)
