Bien qu’elle soit considérée comme l’une des plus grandes avancées dans le traitement du type de cancer du poumon le plus courant – connu sous l’acronyme NSCLC –, l’immunothérapie a une efficacité qui varie considérablement d’un patient à l’autre. Pour cette raison, plusieurs groupes de recherche se sont consacrés à l’identification de biomarqueurs permettant de prédire quels individus sont les plus susceptibles de répondre au traitement. L'une de ces stratégies, qui utilise des équipements largement disponibles dans les laboratoires d'analyses cliniques, a été décrite dans un article publié en juin dans la revue iScience. Selon les auteurs, l'approche peut aider à mieux planifier le traitement et permettre l'expansion de l'accès à l'immunothérapie dans le système de santé unifié (SUS).
Le NSCLC (acronyme de cancer du poumon non à petites cellules) représente environ 85 % de toutes les tumeurs du poumon, selon les données de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), et est souvent détecté à des stades avancés. Dans cette étude, des chercheurs soutenus par la FAPESP ont analysé des échantillons de sang de patients atteints de tumeurs métastatiques avant de commencer le traitement afin de cartographier l'état de leurs cellules de défense. Comprendre ce profil est la première étape pour surmonter l'un des plus grands défis de l'oncologie : la capacité de certaines tumeurs à faire taire la réponse du système immunitaire.
Dans le cas du CPNPC, cela se produit par l’activation de deux protéines présentes dans la membrane des lymphocytes T, un groupe de cellules du système immunitaire. L'immunothérapie utilise des anticorps qui bloquent ces protéines pour réactiver la défense, permettant ainsi à l'organisme lui-même de réagir contre les tumeurs. « Ce sont des anticorps qui vont lever les freins de la réponse immunitaire pour la réactiver et lui donner une chance d'attaquer la tumeur », explique Kenneth Gollob, responsable du laboratoire d'immuno-oncologie translationnelle de l'hôpital Einstein Israelita et directeur du Centre de recherche en immuno-oncologie (CRIO), un centre de recherche appliquée (CPA) constitué par la FAPESP et la société pharmaceutique GlaxoSmithKline (GSK), basée à Einstein.
Ce type de traitement est efficace à environ 45 % contre le CPNPC. Pour comprendre ce qui rend la stratégie efficace dans certains cas mais pas dans d'autres, l'équipe de Gollob a recherché des marqueurs dans les lymphocytes T de 33 patients atteints de ce type de tumeur, dont 22 ont bien répondu à la combinaison d'immunothérapie et de chimiothérapie et 11 n'ont pas répondu. Après avoir évalué des dizaines de protéines présentes dans la membrane de ces cellules, ils sont parvenus à une signature immunologique composée d'un ensemble de marqueurs qui, ensemble, identifient quels patients répondent ou non au traitement. Gollob estime que cette identification peut faciliter l’accès à l’immunothérapie pour ceux qui en bénéficieraient réellement.
« Aujourd'hui, ces médicaments ne sont pas largement disponibles dans le SUS en raison de leur coût. Ainsi, comme seulement 20 à 50 % des patients répondront aux médicaments, si nous disposons d'un biomarqueur qui indique qu'une personne a 98 % de chances de répondre, nous pouvons lui orienter le traitement. Avec cela, nous avons déjà réduit le coût de manière significative », explique le chercheur.
Le test permettant d'identifier ces marqueurs, la cytométrie en flux, est déjà utilisé dans les laboratoires d'analyses cliniques pour diagnostiquer les leucémies par exemple. Cela signifie qu’il est abordable. « Ce sont des tests très simples pour les laboratoires d'analyses cliniques qui travaillent sur le diagnostic des leucémies. C'est encore plus simple que de diagnostiquer le profil de la leucémie », estime Gollob.
L’équipe a également démontré, in vitro, que l’inactivation de deux de ces protéines était capable de réactiver partiellement les lymphocytes T de patients n’ayant pas répondu au traitement. La combinaison de médicaments utilisée dans cet essai avait déjà été vérifiée dans des essais cliniques auparavant, sans résultats prometteurs, mais aucun type de sélection de patients avec des biomarqueurs n'avait été réalisé.
Gollob estime que de nouveaux essais cliniques utilisant les biomarqueurs pourraient conduire à des résultats différents. Et il a déjà des projets pour les réaliser. « J'ai parlé à certaines sociétés pharmaceutiques parce que le coût de l'étude clinique est très élevé et, s'il y a des sociétés intéressées, elles peuvent faire don du médicament », dit-il.
L'utilisation potentielle des biomarqueurs ne se limite pas au CPNPC. Ils peuvent également être utilisés dans d’autres types de tumeurs considérées comme « chaudes », qui présentent une infiltration de cellules immunitaires et, souvent, possèdent des mécanismes qui limitent l’activité antitumorale. Le CRIO recherche déjà des biomarqueurs similaires dans plusieurs autres types de cancer. « J'ai un manuscrit prêt sur le mélanome et, au centre, nous avons six autres études dans ce sens. Nous étudions les cancers de la prostate, du côlon, du rectum, du col de l'utérus, de l'endomètre et des ovaires », explique Gollob.
Limites de l'approche
Malgré son potentiel, l’immunothérapie peut provoquer des effets indésirables, généralement plus légers que ceux de la chimiothérapie. Cependant, des cas plus graves peuvent encore nécessiter une attention particulière. « L'un des effets secondaires est la génération d'une réactivité auto-immune. Comme nous bloquons les inhibiteurs immunitaires pour permettre à la tumeur d'être attaquée, chez certains patients, le système immunitaire finit par réagir contre les cellules saines », explique Gollob. Selon le chercheur, les conséquences les plus courantes sont la diarrhée et les imperfections cutanées, mais environ 15 % des patients peuvent avoir des réactions plus graves, notamment une inflammation des tissus sains, notamment des poumons.
Une autre limite de cette approche est la possibilité que la tumeur devienne résistante au traitement. Cela a été remarqué dans la recherche elle-même chez certains patients qui ont bien répondu au début du traitement, mais ont cessé de réagir avec le temps. « L'intensité de la réponse immunitaire initiale exerce une pression sur la tumeur et cela peut générer une résistance dans certains cas. Certains patients ont une réponse après neuf semaines, mais après six mois, ils ne l'ont plus. Cela se produit parce que les cellules sensibles sont éliminées par le système immunitaire et que les cellules non sensibles provoquent la croissance de la tumeur », explique Gollob.
L'une des solutions proposées par le chercheur pour faire face à ces cas est la combinaison de plus d'un type d'immunothérapie ou d'immunothérapie avec une chimiothérapie ou une radiothérapie.
Le travail a été développé par une équipe multidisciplinaire du CRIO et d'Einstein, avec Amanda Figueiredo comme premier auteur, en collaboration avec des chercheurs du AC Camargo Cancer Center et d'autres institutions partenaires. Les auteurs soulignent également la contribution des patients participants et des équipes impliquées dans l’inclusion, la collecte et l’analyse des échantillons. En plus de financer le CRIO, la FAPESP a également soutenu le travail à travers trois autres projets (18/06409-1, 19/27139-5 et 18/14933-2). (Avec informations de l'Agence Fapesp)
