Des chercheurs de l'Hôpital de l'Amour ont identifié des biomarqueurs capables de prédire, avant même la première dose, si l'immunothérapie fonctionnera chez les patients atteints d'un mélanome avancé. Publiée dans la revue Clinical and Translational Oncology, l'étude recense un ensemble de signes d'inflammation dans l'organisme capables d'anticiper la réponse au traitement et qui peuvent être détectés grâce à un échantillon de sang. Cette découverte devrait contribuer à des traitements plus ciblés, personnalisés et efficaces contre un type de cancer extrêmement agressif.
Bien qu’il représente moins de 4 % des tumeurs cutanées malignes, le mélanome est la plus mortelle d’entre elles en raison de sa forte capacité à provoquer des métastases (propagation à d’autres organes). Selon l'Institut national du cancer (Inca), le Brésil devrait enregistrer 9 360 nouveaux cas de maladie par an au cours de la période 2026-2028, et les données du ministère de la Santé indiquent environ 2 000 décès par an dans le pays dus à la tumeur. En cas de diagnostic précoce, les chances de survie à cinq ans dépassent 90 %, mais chutent à 35 % dans les cas métastatiques, selon le National Cancer Institute (NCI) aux États-Unis.
« L'immunothérapie a révolutionné le traitement du mélanome avancé et d'autres types de cancer. Contrairement à la chimiothérapie et à la radiothérapie, qui attaquent directement la tumeur, la stratégie d'immunothérapie consiste à activer les cellules de défense des patients et à bloquer certains freins de la réponse immunitaire, afin que l'organisme lui-même puisse combattre la tumeur », explique la chercheuse Lidia Rebolho Arantes, du Centre de recherche en oncologie moléculaire de l'Hôpital de Amor (anciennement Barretos Cancer Hospital), qui a coordonné l'enquête.
Même avec cette avancée, entre 40 et 60 % des patients atteints de ce type de cancer ne répondent pas à l’immunothérapie. « C'est un traitement coûteux, difficile d'accès et le budget du Système de Santé Unifié (SUS) ne permet pas de le proposer à tout le monde. Il est donc important de définir qui a tendance à ne pas en bénéficier. Cela évite des traitements inefficaces, réduit la souffrance et optimise les ressources », estime Arantes.
Actuellement, dans la pratique clinique, il n’existe aucun biomarqueur capable d’indiquer au préalable qui répondra à l’immunothérapie. « Jusqu'à présent, la recherche de ces signes s'est concentrée presque exclusivement sur les caractéristiques tumorales découvertes grâce aux biopsies. Cette étude s'inscrit dans un axe de recherche qui cherche à identifier, à partir d'analyses sanguines, des signes capables d'anticiper quels patients pourraient répondre à cette approche », ajoute-t-il.
Soutenus par la FAPESP, les travaux ont analysé 136 patients atteints de mélanome avancé ou métastatique, traités par immunothérapie entre 2016 et 2024 par le SUS. Avant de commencer le traitement, l’équipe a évalué l’immunité des patients grâce à des analyses de sang. Le nombre de cellules sanguines et les niveaux de cytokines (protéines de signalisation produites par les cellules) dans le plasma ont été observés pour étudier la manière dont le système immunitaire module la réponse antitumorale.
De cette manière, il était possible de détecter, avant de commencer le traitement, si le « terrain » était déjà préparé pour combattre efficacement la tumeur. En pratique, ces signes montrent comment la combinaison entre le niveau d’inflammation du patient et la génétique de la tumeur peut déterminer le succès du traitement.
Frein bloqué
Bruna Sorroche, première auteure des travaux et boursière FAPESP (processus 23/12251-0 et 19/03570-9), souligne que, pour comprendre les résultats, il est nécessaire de remonter quelques maisons et de clarifier le fonctionnement de ce qu'on appelle « l'immunothérapie anti-PD-1 » (thérapie avec des anticorps qui inhibent le récepteur de la mort cellulaire programmée 1), qui agit en libérant le système de défense pour qu'il agisse.
« Lorsqu'une protéine de surface des cellules tumorales, telle que PD-L1, se connecte au récepteur PD-1 de la cellule de défense, elle envoie un signal qui inhibe la réponse des lymphocytes T, aidant ainsi la tumeur à échapper à la reconnaissance et à l'action du système immunitaire. Cette connexion (entre la tumeur et le lymphocyte T) fonctionne comme un « frein chimique » qui réduit la capacité des cellules de défense à attaquer le cancer, permettant ainsi à la maladie de continuer à se développer », rapporte Sorroche.
L’immunothérapie anti-PD-1 agit justement sur ce type de frein. « Les anticorps monoclonaux perfusés au patient bloquent cette connexion, empêchant la tumeur d'appliquer les freins. Résultat, le camouflage disparaît et la cellule immunitaire attaque à nouveau la tumeur », résume-t-il.
Selon Sorroche, historiquement, des tentatives ont été faites pour prédire la réponse à l'immunothérapie uniquement à partir de l'analyse de la tumeur, c'est-à-dire par la présence ou l'absence de la protéine PD-L1. « Mais cela est insuffisant, car de nombreux patients atteints de tumeurs PD-L1 négatives réagissent bien, alors que les patients atteints de tumeurs PD-L1 positives peuvent ne pas bénéficier du traitement », dit-il.
L'étude de l'Hôpital de Amor propose une approche différente. « Les biomarqueurs que nous avons identifiés ne mesurent pas si la tumeur va se cacher plus ou moins efficacement. Ils montrent à quel point le système immunitaire du patient est préparé à lutter lorsque l'anticorps monoclonal empêche la tumeur de disparaître des radars », explique Sorroche.
Un calculateur biologique
Selon les données de l’article, les patients qui ne répondent pas bien à l’immunothérapie présentent un ensemble de signes dans leur sang qui indiquent un organisme plus enflammé – et donc moins préparés à réagir au traitement. « Ils ont un taux élevé d'IL-6 (cytokine inflammatoire) et un taux élevé de monocytes (cellules du système immunitaire), ce qui indique un état inflammatoire plus prononcé et peut être associé à des mécanismes d'immunosuppression. En même temps, ils présentent un faible taux d'IL-10, une cytokine qui peut être impliquée dans la régulation de la réponse immunitaire et dans le maintien de la fonction des lymphocytes T », explique Sorroche.
En plus des marqueurs sanguins, un signal important trouvé dans la tumeur a également été incorporé dans le panel : la mutation génétique BRAF V600, associée à des taux de réponse plus élevés des patients.
La prochaine étape pour le groupe de recherche sera de valider ces résultats et d’autres dans une étude plus vaste, avec davantage de patients, afin que cet outil puisse enfin atteindre la routine clinique.
« Notre objectif est de développer, à l'avenir, un type de calculateur biologique qui rassemble les principaux prédicteurs de réponse au traitement. Cela contribuerait à faire de l'immunothérapie une première option pour les patients atteints de mélanome avancé au Brésil. Aujourd'hui, comme elle est coûteuse et son efficacité est incertaine, elle n'est généralement utilisée que lorsque la maladie est déjà métastatique et que d'autres thérapies, comme la chimiothérapie et la radiothérapie, ne fonctionnent plus. Disposer de paramètres permettant de modifier cette logique serait une avancée importante pour la survie des patients », explique Arantes.
(Avec informations de l'Agence Fapesp)
