La médecine de précision a changé la manière dont le cancer est diagnostiqué et traité en permettant de prendre en compte les caractéristiques génétiques du patient et de la tumeur elle-même dans les décisions cliniques. Mais il reste une question encore peu explorée : les paramètres génétiques actuellement utilisés peuvent-ils représenter adéquatement une population aussi diversifiée et mixte que celle du Brésil ? Une étude multicentrique menée par des chercheurs de l'hôpital Moinhos de Vento et d'autres institutions brésiliennes contribue à mettre en lumière cette discussion. Publiés dans la revue Genetics in Medicine Open, les travaux ont analysé 193 hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique, recrutés dans les cinq macrorégions du pays, et ont étudié à la fois les modifications génétiques héréditaires et celles acquises par la tumeur.
L’analyse a révélé un profil d’ascendance génétique diversifié : en moyenne, les participants avaient 67 % d’ascendance européenne, 14 % africaine et 13 % autochtone. L'étude est, selon les auteurs, la première à décrire de manière exhaustive les caractéristiques génomiques d'une population mixte de patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique recrutés dans les cinq régions brésiliennes.
Pour Gabriel Macedo, premier auteur de l'étude et responsable technique du projet Génomique, le résultat attire l'attention sur une lacune dans la médecine de précision : la production de connaissances génomiques n'a pas suivi, dans la même mesure, la diversité des populations étudiées. « Une grande partie des connaissances dont nous disposons aujourd'hui sur les variantes génétiques liées au cancer ont été construites à partir de populations européennes et nord-américaines. Lorsque nous observons une population très mixte comme le Brésil, nous nous rendons compte qu'il existe encore de nombreuses lacunes. Mieux connaître notre diversité génétique est essentiel pour interpréter ces données de manière plus appropriée. »
Ce qui ne figure pas dans les bases de données compte aussi
L’étude a révélé des variantes germinales pathogènes ou probablement pathogènes chez 9,8 % des patients lors de l’analyse de 148 gènes liés ou potentiellement associés au cancer. En considérant uniquement les gènes ayant une association connue avec le risque de cancer de la prostate, la fréquence était de 5,7 %. Parmi les gènes identifiés figuraient CHEK2, MUTYH, BRCA2, ATM et PALB2. Une variante fondatrice brésilienne du gène TP53, connue sous le nom de TP53 R337H, a été trouvée chez un seul patient.
La fréquence observée était inférieure à celle trouvée dans certaines études réalisées auprès de populations nord-américaines et européennes. Les auteurs eux-mêmes soulignent cependant que cette différence ne doit pas être interprétée uniquement comme une caractéristique biologique des Brésiliens. L’une des explications possibles est précisément le manque de données génomiques correctement organisées pour les populations présentant des taux de mélange élevés.
Cela soulève une question importante pour l'interprétation des tests génétiques : un variant peut être peu connu parce qu'il est vraiment rare ou parce que la population dans laquelle il apparaît n'a pas encore été étudiée. « Lorsqu'une population est sous-représentée dans les bases de données, nous disposons de moins d'informations pour comparer et interpréter les variantes trouvées. Cela peut augmenter l'incertitude dans l'analyse génétique. Par conséquent, produire des données à partir de populations mixtes n'est pas seulement une question de représentativité scientifique ; il s'agit également d'améliorer la qualité de l'information qui parvient au patient », explique Daniela Dornelles Rosa, chercheuse à l'hôpital Moinhos de Vento et également auteur de l'ouvrage.
L’ADN tumoral peut également guider le traitement
En plus des changements héréditaires, les chercheurs ont étudié les changements présents spécifiquement dans les tumeurs. Parmi les 55 patients ayant eu un séquençage tumoral valide, 21,8 % présentaient des variantes de perte de fonction dans les gènes liés à la réparation de l'ADN, notamment ATM, CDK12, BRCA2 et FANCA.
Les changements dans cette voie sont pertinents en oncologie car ils peuvent aider à identifier les patients susceptibles de bénéficier de certaines stratégies thérapeutiques ciblées. L’étude met en évidence, dans ce contexte, l’importance des tests génomiques tumoraux pour identifier les patients potentiellement éligibles à des traitements tels que les inhibiteurs de PARP. « Le cancer de la prostate métastatique n'est pas une maladie moléculairement uniforme. La tumeur peut présenter différentes modifications d'un patient à l'autre, et certaines d'entre elles ont des implications thérapeutiques. Mieux nous pouvons caractériser ces modifications, plus grande est la possibilité d'utiliser l'information moléculaire pour individualiser le traitement », explique le chercheur.
Mais il reste encore un obstacle avant de commencer le traitement.
L’étude a également révélé un défi moins connu en médecine de précision : il n’est pas toujours possible d’obtenir un résultat génomique fiable à partir d’un échantillon de tumeur.
Sur les 193 patients évalués, 92 échantillons (47,7 %) présentaient un faible contenu tumoral, une quantité insuffisante d'ADN ou une fragmentation élevée et n'ont pas pu être soumis au séquençage. 46 autres (23,8 %) ne répondaient pas aux critères de qualité minimaux. Au final, seuls 55 cas, soit 28,5 % de la cohorte, avaient des résultats de séquençage tumoral valides.
La difficulté est liée, entre autres facteurs, aux caractéristiques des échantillons de tissus conservés dans la paraffine, un matériau couramment utilisé en anatomie pathologique. Les auteurs soulignent que le faible taux de réussite a limité l’analyse des changements somatiques dans la cohorte. « La médecine de précision ne commence pas au moment où le médecin reçoit le rapport génétique. Il y a toute une chaîne en amont : il faut disposer d'un échantillon adéquat, pouvoir extraire l'ADN, réaliser le séquençage et interpréter ce résultat. L'étude montre que nous avons encore des défis importants à toutes ces étapes », explique Gabriel.
Un pas vers une oncologie plus représentative
Pour les chercheurs, les résultats renforcent la nécessité d’élargir la participation des populations métisses à la recherche génomique sur le cancer. Le Brésil, précisément en raison de sa diversité ancestrale, peut contribuer à combler une lacune existante dans les connaissances internationales sur la maladie. « Le Brésil a une population génétiquement très diversifiée et cela doit se refléter dans la recherche. Plus nous connaîtrons le profil génomique des Brésiliens, mieux nous serons en mesure de comprendre les particularités des maladies, d'améliorer l'interprétation des tests et d'avancer vers une oncologie véritablement personnalisée », conclut le médecin.
