Deux logiciels innovants développés par des chercheurs de l'Unesp sur le campus de Botucatu ont soutenu des recherches visant à comprendre comment la génétique peut influencer le fonctionnement du système immunitaire humain.
Fruit de travaux menés depuis près de dix ans au Laboratoire de génétique moléculaire et de bioinformatique de la Faculté de médecine, les programmes hla-mapper et kir-mapper permettent une analyse détaillée des molécules HLA (Human Leukocyte Antigen) et des récepteurs KIR, structures fondamentales pour la défense de notre organisme, dont le séquençage constitue encore un défi pour les chercheurs dans le domaine de l'immunogénétique.
Dans la dynamique de fonctionnement de notre système immunitaire, les molécules HLA (Human Leukocyte Antigen), les récepteurs KIR et les lymphocytes T (un sous-type de globules blancs) travaillent de manière coordonnée pour nous protéger de la présence de micro-organismes pathogènes, tels que les virus et les bactéries. Tandis que les deux premiers visent à identifier les éléments envahisseurs, le troisième s’attaque aux cellules infectées ou anormales, comme celles affectées par les tumeurs.
Pour que rien ne passe inaperçu auprès de ce système de défense, les gènes qui produisent les molécules HLA et les récepteurs KIR ont été modifiés tout au long du processus évolutif, et ont donné naissance à différentes versions de ces sentinelles, capables d'identifier une multitude de micro-organismes. Cela signifie que chaque être humain peut présenter une combinaison différente de ces structures, ce qui lui confère sa propre identité immunologique.
Cette variété offre une protection génétique fondamentale, car elle empêche qu’un seul virus ou bactérie qui parvient à franchir cette barrière ne finisse par éliminer une population entière. D’un autre côté, cela rend également difficile le don d’organes et de moelle osseuse, car le mécanisme de défense peut identifier l’organe comme un envahisseur à combattre. C'est ce que nous appelons le rejet. Du point de vue de la recherche en biologie moléculaire, explique le biologiste Erick da Cruz Castelli, professeur à la Faculté de médecine de l'Unesp, cette variété de réponses immunologiques contraste avec des codes génétiques très similaires, une caractéristique qui pose certains défis à l'étude de ces molécules.
« La séquence d'ADN de ces gènes est très similaire, malgré les différences qui favorisent cette diversité dans la réponse immunologique. En raison de cette différence, aujourd'hui, les techniques dont nous disposons pour analyser et séquencer cet ADN nécessitent une activité informatique intense », explique le chercheur.
Afin de faciliter ces travaux de séquençage, les chercheurs ont débuté, en 2018, le développement du logiciel hla-mapper, pour l'analyse des molécules HLA. Créé en open source et en accès gratuit, le programme est une alternative aux kits actuellement disponibles sur le marché pour ce type d'analyse.
Fruit d'une série de projets doctoraux supervisés par Castelli, le hla-mapper permet désormais de caractériser des régions de gènes plus vastes, de recevoir des données de différentes sources et d'analyser simultanément les gènes associés aux molécules HLA dans des milliers d'échantillons. L'utilisateur n'a besoin que d'un ordinateur avec un système d'exploitation Linux et, en fonction du nombre d'échantillons travaillés en même temps, d'un serveur compatible.
Tout au long de la période de développement, plusieurs tests et mises à jour du logiciel ont été réalisés. La version la plus récente disponible est utilisée dans la recherche à l'Unesp, à l'USP, à l'Université fédérale des sciences de la santé de Porto Alegre (UFCSPA), à l'Université fédérale du Pará (UFPA) et à l'hôpital Sírio-Libanês.
Logiciel sœur
Sur la base de l'expérience acquise avec hla-mapper, les chercheurs ont commencé à développer un nouveau logiciel, kir-mapper. « Les deux logiciels ont une base très similaire, ils ont été entièrement réalisés à l'Unesp, mais ils ont des objectifs différents. Alors que l'un est dédié à l'analyse des gènes qui produisent les molécules HLA, l'autre se concentre sur les gènes qui produisent les récepteurs KIR », explique Castelli.
Les récepteurs KIR font partie d'une deuxième ressource du système immunitaire pour lutter contre les micro-organismes nocifs pour le corps humain. Dans certaines situations, lorsque des bactéries ou des virus tentent d’inactiver les molécules HLA et de les empêcher d’alerter les lymphocytes T, les cellules tueuses naturelles (NK) entrent en action. Ces structures ont également pour fonction d'attaquer les cellules infectées, mais elles disposent d'un autre type de sentinelle : les récepteurs KIR (Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors ou Natural Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors).
« Si la cellule produit normalement des molécules HLA, les cellules NK restent silencieuses. Mais si les récepteurs KIR ne peuvent pas trouver les molécules HLA à la surface de la cellule, c'est parce que quelque chose ne va pas. Les récepteurs KIR activent alors des « tueurs naturels » pour éliminer la cellule qui ne présente pas de HLA. Il s'agit d'une deuxième ressource dont dispose notre système immunitaire pour faire face à la présence d'un micro-organisme », explique Castelli.
Comme son « logiciel sœur », kir-mapper est également gratuit, réalisé en open source et permet l’analyse de milliers d’échantillons en même temps. Il suit donc le même principe de favoriser la démocratisation de la science.
