L'Institut Paulo Gontijo (IPG), une référence en matière de soutien à la science et à la recherche sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA), annonce une découverte scientifique sans précédent qui a le potentiel de transformer la façon dont la maladie est diagnostiquée et traitée, dirigée par la chercheuse associée à l'institut, la généticienne Prof. Helen Cristina Miranda, de l'Université Case Western Reserve (Cleveland-USA), en collaboration avec le professeur Mayana Zatz, de Genoma USP, du professeur Alysson Muotri et Miguel Mitne-Neto, chercheur associé à l'IPG.
L'étude, publiée dans la revue EMBO Molecular Medicine, a révélé qu'une forme rare et héréditaire de la maladie, la SLA8, provoquée par une mutation du gène VAPB, active de manière chronique la réponse au stress intégrée (ISR). Ce mécanisme cellulaire, qui devrait protéger les neurones, finit par compromettre la production de protéines essentielles et accélérer la dégénérescence des motoneurones.
L'innovation de l'étude réside dans la preuve de concept : en appliquant un composé expérimental capable d'inhiber l'ISR, les chercheurs ont inversé les dommages déjà installés dans les motoneurones dérivés des cellules souches des patients. Ce renversement comprenait la récupération de la fonction mitochondriale, responsable de la production d'énergie cellulaire et de l'activité électrique des neurones.
« Nous avons montré que les neurones malades peuvent encore être sauvés. Le blocage de la réponse au stress leur rend les fonctions perdues, ce qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies et à une médecine personnalisée dans la SLA », explique Helen Miranda, qui présentera l'étude en décembre et à San Diego (États-Unis), lors du 36e Symposium international sur la SLA/MND, à l'invitation de l'organisateur de l'événement, la Motor Neurone Disease Association, avec le soutien de l'IPG.
Pour Miguel Mitne-Neto, l'un des auteurs de l'étude, les résultats obtenus doivent maintenant être évalués dans d'autres systèmes et modèles de la maladie avant de souligner leur applicabilité. « Mais nous pensons qu'il existe un grand potentiel, car la voie moléculaire étudiée est commune à d'autres formes de maladies neurodégénératives et cela pourrait constituer une première voie pour une telle expansion. » Les prochaines étapes consistent à étendre l'investigation à d'autres sous-types de SLA, tels que ceux provoqués par des mutations de C9ORF72, TDP43 et FUS, en plus des cas sporadiques, qui représentent la majorité des diagnostics.
C'est dans le laboratoire dirigé par la neuroscientifique Alysson Muotri, directrice du programme sur les cellules souches et professeur à l'Université de Californie à San Diego (États-Unis), que les recherches d'Helen ont fait un bond en avant. Avec Mitne-Neto, ils faisaient partie des 300 étudiants du monde entier formés à reprogrammer les neurones à l’aide de la technologie développée par Muotri. « Nous avons été les premiers à reprogrammer et à produire des neurones à partir de patients atteints de SLA, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles découvertes. L'étude du Dr Helen est très pertinente, car elle révèle une nouvelle fenêtre thérapeutique. C'est une brique supplémentaire dans le mur de la connaissance », explique-t-il.
Mitne souligne également que cette étude fait partie d'un processus plus vaste d'évolution des méthodes de diagnostic, notamment pour les formes génétiques, au cours des 20 dernières années. Selon lui, la capacité d’évaluer de larges segments du génome humain a non seulement conduit à l’identification de nouvelles formes de SLA, mais s’est également traduite par des outils d’application pratique du diagnostic. Et une meilleure caractérisation des patients permet un ciblage précis de leur traitement.
Avenir
Et la tendance est que les progrès seront encore plus rapides au cours des 20 prochaines années, grâce à la recherche de nouveaux modèles de la maladie. « Jusqu'à il y a quelques années, les modèles animaux, qui présentent plusieurs limites, constituaient le principal outil d'évaluation de la maladie, en dehors du patient. L'avènement de technologies telles que la reprogrammation cellulaire a permis d'étudier en laboratoire les neurones des patients SLA, permettant une meilleure caractérisation des changements moléculaires initiaux, en plus d'augmenter le nombre de molécules à tester pour inverser ces changements », explique Mitne-Neto.
C'est ce que croit également Alysson. Créateur de mini-cerveaux – des organoïdes cérébraux créés à partir des appels souches reprogrammés des patients – il estime que la capacité d'observer la progression des maladies dans un environnement contrôlé et en un temps accéléré permet une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine de maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA et l'autisme, ce qui accélérera la découverte de remèdes et de traitements plus efficaces. « Nous savons que l'heure de la science n'est pas celle de la personne touchée par la maladie – qu'il s'agisse d'un patient ou d'un membre de sa famille – mais il est important qu'elle fasse confiance à la science. Nous faisons quelque chose de sûr, sans raccourcis, qui apportera des résultats fantastiques même dans cette génération. »
Pour l'Institut Paulo Gontijo, cette découverte renforce l'importance de la science brésilienne sur la scène internationale. « Il s'agit d'une étape scientifique qui offre une cible pour de nouveaux médicaments et des essais cliniques. Cette recherche pourrait changer l'avenir du diagnostic, du développement de médicaments et même ouvrir la voie au traitement tant attendu de la SLA », déclare Silvia Tortorella, directrice exécutive.
