La maladie de Chagas, causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi et historiquement transmise par la punaise du baiser, touche encore des millions de personnes dans le monde. Classée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme « maladie négligée » car peu investie dans la recherche, son aspect le plus grave se situe au niveau du cœur : entre 30 % et 40 % des personnes infectées développent tout au long de leur vie des problèmes cardiaques graves, comme une insuffisance cardiaque (le « gros cœur » ou fatigue), des arythmies et un risque de mort subite.
Pour changer ce scénario historique de manque de données scientifiques spécifiques pour ces patients, l'Institut de Cardiologie de l'Hôpital das Clínicas de la Faculté de Médecine de l'USP (InCor–HCFMUSP) a participé à deux études cliniques sans précédent avec un impact mondial. Publiée dans les deux revues scientifiques les plus importantes en cardiologie mondiale – JAMA et JACC –, la recherche a évalué l'efficacité d'un médicament moderne (sacubitril/valsartan) spécifiquement dans le cœur des personnes atteintes de la maladie de Chagas. Jusqu’à aujourd’hui, les lignes directrices en matière de traitement de l’insuffisance cardiaque reposaient sur des études n’incluant pratiquement aucun patient Chagas.
Publiée dans la prestigieuse revue JAMA, l'étude PARACHUTE-HF était un effort international qui a suivi 922 patients dans 83 centres de recherche au Brésil, en Argentine, en Colombie et au Mexique. L'objectif était de comparer le médicament le plus moderne (sacubitril/valsartan) avec le traitement traditionnel (énalapril) utilisé dans le réseau public.
La recherche a montré que les deux médicaments étaient sûrs et très similaires pour prévenir des événements graves, tels que des décès ou des hospitalisations d'urgence. Cependant, le nouveau médicament présentait un avantage important : il réduisait considérablement les niveaux d’une substance dans le sang appelée NT-proBNP.
Les participants ont été randomisés pour recevoir du sacubitril/valsartan ou de l'énalapril en plus du traitement standard recommandé par les directives internationales. L'étude a été coordonnée à l'échelle mondiale par l'Institut brésilien de recherche clinique (BCRI), qui fait partie du groupe Tribe MD.
Les résultats ont démontré qu'il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux médicaments en termes de résultats cliniques tels que les décès d'origine cardiovasculaire et la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Cependant, les patients traités par sacubitril/valsartan ont présenté une réduction significativement plus importante des taux de NT-proBNP après 12 semaines de traitement.
« L'étude a identifié que les patients ayant utilisé du sacubitril/valsartan ont montré une réduction significativement plus importante des taux de NT-proBNP après 12 semaines de traitement, avec une baisse médiane de 30,6 %, contre seulement 5,5 % dans le groupe ayant reçu de l'énalapril. Ce résultat a favorisé le sacubitril/valsartan dans le résultat hiérarchique composite de l'étude », explique Renato D. Lopes, chercheur principal de l'étude chez Tribe MD.
Qu’est-ce que cela signifie en pratique ?
Ce composé fonctionne comme un « thermomètre » du stress cardiaque. Plus le niveau est bas, moins le muscle cardiaque souffre. Dans le groupe qui a suivi la médecine moderne, la baisse de cette substance a été de 30,6 %, contre seulement 5,5 % dans le groupe de traitement traditionnel.
« L'importance de cette étude dépasse les limites de la cardiologie », souligne Felix José Alvarez Ramires, chef du laboratoire de cardiomyopathie d'InCor et l'un des coordinateurs de recherche du pays. Pour les scientifiques, placer la maladie de Chagas au centre de la plus grande carte de recherche au monde constitue une victoire historique pour la représentation de la santé en Amérique latine.
« Malgré cette gravité, jusqu'à présent, les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas ont été systématiquement sous-représentés dans les grands essais cliniques sur l'insuffisance cardiaque. La plupart des directives thérapeutiques ont été construites sur la base d'études qui n'incluaient pratiquement pas ce profil de patients », souligne le Dr Edimar Bocchi, membre du comité exécutif de l'étude.
Étude ANSWER-HF : 100 % scientifique brésilienne et réalisée au SUS
ANSWER-HF est un essai clinique conçu, planifié et exécuté entièrement au sein de l'Institut de cardiologie, une initiative du groupe de chercheurs InCor. L'étude a été publiée dans le Journal of the American College of Cardiology (JACC) et présentée lors de la session Late Breaking Clinical Trials du congrès de l'American Heart Association (AHA), l'une des vitrines les plus prestigieuses en cardiologie au monde.
ANSWER-HF est le résultat de sept années de travail ininterrompu du groupe InCor Cardiomyopathies, dirigé par Fabio Fernandes. La recherche a été dirigée par Felix José Alvarez Ramires, avec Vagner Madrini Junior et Paulo Vinicius Ramos Souza comme premiers auteurs — ce travail correspond, en même temps, aux thèses de doctorat des deux, sous la direction de Felix Ramires. L’étude a traversé une pandémie et a surmonté tous les défis logistiques et scientifiques qui lui étaient imposés, pour parvenir à une publication avec des résultats pertinents et sans précédent.
Ce que l’étude a évalué
ANSWER-HF (Inhibition du récepteur de l'angiotensine-néprilysine dans la cardiomyopathie de Chagas avec fraction d'éjection réduite) était un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé, mené exclusivement chez InCor. L'objectif était de comparer les effets du sacubitril/valsartan avec l'énalapril chez les patients atteints de cardiomyopathie chagasique chronique (CCC) et d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF).
Au total, 190 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir du sacubitril/valsartan ou de l'énalapril et suivis pendant 6 mois. Le critère de jugement principal était la variation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) du début à la fin de l'étude. Le résultat secondaire hiérarchique comprenait le décès d'origine cardiovasculaire, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la variation du NT-proBNP et la variation de la FEVG.
Les résultats
Le sacubitril/valsartan n'a pas démontré de supériorité statistiquement significative sur l'énalapril dans l'amélioration de la FEVG au bout de 6 mois (différence entre les groupes de 0,9 point de pourcentage ; IC à 95 % : −0,9 à 2,6 ; p = 0,36). Cependant, l’analyse hiérarchique utilisant la méthode du ratio de victoire a favorisé le sacubitril/valsartan (rapport de victoire 1,80 ; IC à 95 % : 1,27 à 2,63), un résultat principalement dû à la réduction significative du NT-proBNP – un biomarqueur du stress cardiaque – 32 % plus faible dans le groupe sacubitril/valsartan par rapport à l’énalapril (rapport de moyenne géométrique 0,68 ; IC à 95 % : 0,57 à 0,81 ; p < 0,001).
Concernant la sécurité, les deux traitements présentaient des profils comparables. Des événements indésirables graves sont survenus chez 16,8 % des patients de chaque groupe. Aucune différence significative n'a été observée en termes d'hypotension, d'hyperkaliémie, de dysfonctionnement rénal ou d'angio-œdème, ce qui démontre que les deux thérapies sont sûres dans cette population à haut risque.
Pourquoi ANSWER-HF est important
ANSWER-HF est le premier essai clinique randomisé en double aveugle visant à tester directement le blocage neurohormonal moderne chez les patients atteints de cardiomyopathie de Chagas. Jusqu’alors, les recommandations thérapeutiques pour ces patients reposaient sur des extrapolations à partir d’études excluant cette population.
L'étude a démontré la faisabilité et la sécurité de la conduite d'essais cliniques dans cette maladie négligée, a démontré l'activité biologique du sacubitril/valsartan et de l'énalapril dans la cardiomyopathie chagasique et ouvre la voie à des études plus vastes, orientées vers les résultats cliniques. Comme le déclarent les auteurs eux-mêmes, ANSWER-HF représente une étape importante vers le début d’une nouvelle ère de génération de preuves de la cardiomyopathie de Chagas.
