Le cancer du poumon, le plus répandu et le plus mortel au monde, est de plus en plus compris comme une maladie génétique complexe, associée à différentes mutations qui varient en fonction de facteurs tels que le tabagisme et l’appartenance ethnique – des connaissances fondamentales pour guider le développement et l’application de traitements plus personnalisés. Aujourd'hui, une étude brésilienne a réalisé une vaste analyse du profil génétique des tumeurs et a identifié que les mutations du gène TP53 peuvent influencer directement le pronostic et le choix du traitement à administrer.
La recherche a évalué les 20 principaux gènes associés au cancer du poumon dans des échantillons de tumeurs provenant de 1 131 patients traités à l'hôpital de Amor, dans les unités de Barretos (SP) et de Porto Velho (RO). L’une des différences de l’étude résidait précisément dans la taille de l’échantillon et la diversité des patients, provenant des cinq macrorégions du pays, dont une partie importante de l’Amazonie occidentale, encore peu représentée dans la recherche. Cela a permis d'observer des variations régionales et également d'étudier l'influence de l'ascendance génétique.
« Il ne s'agit pas d'un patient sélectionné pour un essai clinique, mais du patient traité quotidiennement dans notre institution. Cela nous permet de mieux comprendre ce qui se passe dans la vie réelle », explique le chercheur Rui Manuel Reis, directeur scientifique de l'Institut d'enseignement et de recherche de l'hôpital et l'un des coordinateurs de l'étude. Selon lui, ce type d'analyse élargit l'applicabilité des résultats et aide à orienter les décisions médicales plus alignées avec la routine réelle des services de santé publique.
L'étude a été réalisée avec le soutien de la FAPESP et les résultats ont été publiés en avril dans la revue The Lancet Regional Health Americas.
Modifications pertinentes
Aujourd’hui, le cancer du poumon est l’un des principaux domaines de l’oncologie de précision, dans lequel il existe des médicaments qui ciblent les mutations de gènes spécifiques. Les patients présentant des altérations de gènes tels que EGFR, KRAS et AKL, par exemple, reçoivent déjà des thérapies personnalisées pour ces mutations, plus efficaces que la chimiothérapie traditionnelle. Les données de l'étude montrent que 88 % des patients évalués présentent une altération génétique pertinente de la tumeur, renforçant ainsi l'importance des tests moléculaires dans la gestion de la maladie. Les changements les plus courants concernaient les gènes TP53 (58 %), KRAS (25,6 %), EGFR (20,6 %) et ALK (6,6 %).
Dans l’étude, les chercheurs ont identifié, par exemple, que les mutations de TP53 étaient plus fréquentes chez les individus ayant une plus grande ascendance africaine, ce qui concorde avec les découvertes internationales. TP53 est un gène suppresseur de tumeur important, c’est pourquoi il est surnommé le « gardien du génome ». Il agit dans la défense cellulaire, en réparant les dommages causés à l'ADN ou en détruisant les cellules mutées. C’est le gène le plus fréquemment altéré dans les tumeurs humaines, présent dans environ 50 % de tous les cancers. La plupart des mutations produisent une protéine défectueuse et, dans certains cas, les mutations éliminent complètement sa fonction ou son expression.
Plus que de cartographier isolément ces changements génétiques, Reis souligne que l'originalité de l'étude a été de pouvoir démontrer que le profil génétique de la tumeur impacte l'évolution de la maladie et la réponse au traitement. Les données indiquent que la présence de mutations dans le gène TP53 était associée à un plus mauvais pronostic, en particulier chez les patients présentant également des altérations du gène EGFR – un groupe qui, en général, bénéficie de thérapies ciblées (traitement oncologique avec des médicaments conçus pour attaquer des changements génétiques ou moléculaires spécifiques dans les cellules cancéreuses).
« Même en recevant le traitement le plus moderne (thérapie ciblée sur l’EGR), les patients présentant des mutations TP53 s’en sortent moins bien », explique le chercheur.
Traditionnellement, le TP53 n’était pas utilisé pour orienter les décisions médicales et n’était pas non plus inclus dans les rapports et les dossiers des patients, mais ses résultats ont déjà commencé à modifier le comportement des hôpitaux. « Maintenant, nous commençons à l'intégrer dans notre routine, car nous avons découvert que ces informations peuvent aider à orienter le meilleur choix thérapeutique. En d'autres termes, un patient présentant une mutation de l'EGFR et également du TP53 répondra moins bien à un traitement ciblé sur l'EGFR et pourrait être le candidat idéal pour de nouveaux essais cliniques », explique Reis. Par conséquent, le gène apparaît comme un marqueur pronostique potentiel et comme un guide pour des choix de traitement plus individualisés.
« La thérapie ciblée reste fondamentale et constitue le meilleur choix actuellement disponible, mais nous commençons déjà à avoir des indices sur la manière d'ajuster le traitement en fonction du profil moléculaire de la tumeur du patient », explique Reis.
Accès toujours restreint en SUS
Malgré les progrès de la médecine génomique, l’accès aux tests génétiques est encore limité au Brésil. Actuellement, ces examens ne sont pas financés par le Système de santé unifié (SUS), ce qui rend difficile l’adoption de la médecine de précision. Récemment, la Commission nationale pour l'incorporation de technologies dans le SUS (Conitec) a approuvé un financement isolé pour la vérification du gène EGFR, mais Reis souligne que le résultat de l'étude renforce l'importance d'analyser d'autres gènes en plus de celui-ci.
« Sans un test génétique plus complet, le traitement choisi peut s'avérer inadéquat. Et nous parlons de thérapies coûteuses, qui peuvent aller de 20 000 à 40 000 R$ par mois, et qui doivent donc être bien indiquées », dit-il. Selon lui, le coût de tests génétiques plus larges peut varier entre 2 000 et 8 000 R$.
Selon le chercheur, les résultats ont également le potentiel d'orienter les politiques publiques, en indiquant quelles mutations sont les plus fréquentes dans la population brésilienne et, par conséquent, quels tests et thérapies doivent être priorisés pour éviter des traitements moins efficaces.
En outre, Reis souligne que l'étude ouvre de nouveaux fronts d'investigation. Environ 12 % des patients évalués ne présentaient pas de mutations génétiques connues, ce qui suggère l'existence d'autres gènes impliqués dans le développement du cancer, qui n'ont pas encore été identifiés. « La prochaine étape consiste à élargir l'étude, y compris au génome complet, pour tenter d'identifier d'autres gènes et comprendre ce qui se passe dans ces cas », dit-il.
Une autre perspective est le développement de thérapies ciblées visant directement le gène TP53. Des études récentes commencent à indiquer des moyens de réactiver sa fonction, ce qui pourrait élargir les options de traitement à l'avenir. « Si nous parvenons à réactiver ce gène grâce à de nouveaux médicaments, nous pouvons changer le scénario pour ces patients », affirme Reis, pour qui le principal impact du travail est l'intégration entre la recherche et la pratique clinique. « La recherche ne reste pas que sur le papier. Elle est déjà utilisée pour améliorer la prise en charge des futurs patients », conclut-il.
(Avec informations de l'Agence Fapesp)
