Une étude menée à la Ribeirão Preto Medical School (FMRP) de l'USP a révélé que l'inhibition de l'enzyme PAD4, impliquée dans les processus inflammatoires, peut réduire les symptômes de Covid-19. Les tests, effectués sur un modèle animal, montrent également des conséquences dans la réponse immunitaire du corps et pointent vers une éventuelle stratégie thérapeutique pour le contrôle des cas graves de la maladie, avec le potentiel d'autres situations où il y a une réponse inflammatoire non réglementée. Les résultats, cependant, attirent également l'attention sur les risques associés à la diminution de la réponse immunitaire adaptative SO appelée, responsable de la reconnaissance et de la lutte contre le virus dans de nouvelles expositions.
Dirigées par des chercheurs en laboratoire d'immunorégulation et de maladie du FMRP (LID), la recherche a évalué les effets d'une substance qui inhibe cette enzyme PAD4 et a constaté que l'inhibition est comparable à l'action de la DNase recombinante, un médicament qui dégrade les structures appelées neutrophiles (traps extracellulaires) qui se forment pendant les infections à contenir des agents infectieux. Lorsque ces filets s'accumulent, ils peuvent provoquer une inflammation intense et endommager les tissus, en particulier les poumons.
Selon Caio Santos Bonilha, responsable de l'étude, l'inhibition du PAD4 empêche la formation des filets, ce qui contribue à réduire le processus inflammatoire. « Nous comprenons que l'effet clinique observé est dû à la réduction des NET dans le microenvironnement pulmonaire, qui induit des lésions tissulaires et, dans des cas graves, peut conduire à une insuffisance respiratoire », explique le chercheur qui travaille sous la supervision du professeur Fernando Queiroz Cunha du Département de pharmacologie FMRP.
Bien que l'étude fasse l'objet de coronavirus, PAD4 est impliqué dans d'autres maladies inflammatoires et auto-immunes. L'inhibition de cette enzyme peut être étudiée dans des situations où une formation nette excessive contribue à l'aggravation des symptômes, tels que les maladies pulmonaires chroniques, la septicémie ou les troubles auto-immunes.
Amélioration clinique avec impact sur l'immunité
En comparant l'action de l'inhibition de la DNase avec celle de la DNase, les chercheurs ont observé que les deux traitements ont conduit à une amélioration des symptômes cliniques chez les animaux. Cependant, seul l'inhibiteur de PAD4 a interféré avec l'immunité. La substance a compromis l'activation des lymphocytes T, des cellules fondamentales pour la défense contre le virus et pour la formation de la mémoire immunologique. Cet effet s'est produit, entre autres raisons, en raison de la réduction de la présentation des antigènes par les cellules dendritiques et de la diminution de la production d'interleucine-2 (IL-2) par les lymphocytes T eux-mêmes, une substance essentielle pour la multiplication de ces cellules de défense.
« Cette découverte n'était pas attendue et nous a amenés à enquêter davantage. Nous avons constaté que l'inhibiteur de PAD4 affecte la production d'IL-2, une cytokine fondamentale pour l'expansion des lymphocytes T », explique Bonilha. En pratique, bien que le médicament réduit l'inflammation, il peut également affaiblir la capacité du corps à réagir aux nouvelles infections par le même virus.
Chemins futurs: risques, possibilités et précautions
Les auteurs reconnaissent que l'utilisation de l'inhibiteur PAD4 doit être soigneusement évaluée. L'une des hypothèses discutées est son utilisation dans des cas graves de Covid-19, lorsque l'inflammation incontrôlée provoque plus de dommages que la présence du virus. Cependant, cette approche peut être inadéquate chez les patients atteints du système immunitaire compromis ou lorsqu'il souhaite stimuler une réponse immunitaire durable.
« Il est raisonnable de supposer que le premier choix dans une thérapie visant les NET dans les maladies infectieuses soit avec l'utilisation de la DNase, car elle a un effet similaire à l'inhibiteur de PAD4 sur la neutralisation des dommages tissulaires, mais le maintien de la formation de mémoire immunologique », explique le scientifique.
Selon Bonilha, il est également possible d'utiliser l'inhibiteur PAD4 en combinaison avec d'autres médicaments, tels que des agents qui stimulent l'immunité. Des études similaires sont déjà menées avec des corticostéroïdes, un autre type d'anti-inflammatoire qui réduit également la réponse immunitaire.
Pour lui, les progrès de cette ligne de recherche dépend de nouvelles études précliniques, en particulier dans les modèles longs de la très coiffure, ainsi que l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité de la substance avant toute tentative de s'appliquer aux humains. Si ces études ont des résultats positifs, les premiers tests cliniques peuvent se produire dans les années à venir.
Dans l'évaluation du chercheur, les résultats renforcent également l'importance de poursuivre les investissements dans la science au Brésil. « Il est essentiel que des recherches comme celle-ci continuent d'être développées dans le pays. Le Brésil a le plein potentiel de mener des découvertes avec un impact mondial car il y a une appréciation continue de la science nationale », conclut Bonilha. (Avec des informations du journal USP)
