Un ensemble de dix protéines présentes dans le sang pourrait permettre d’identifier les personnes les plus à risque de développer une hypertension pulmonaire avant même que la maladie ne se manifeste. La découverte, dirigée par des chercheurs brésiliens, ouvre la voie au développement d'un test moins invasif axé sur la détection précoce, en plus de révéler des mécanismes biologiques qui pourraient conduire à de nouveaux traitements.
Caractérisée par une augmentation de la pression dans les vaisseaux qui transportent le sang du cœur vers les poumons, l'hypertension pulmonaire a tendance à faire l'objet d'un diagnostic complexe en raison de ses symptômes génériques. L'étude axée sur cette condition a été soutenue par la FAPESP (projets 26/05647-2 et 2025/10898-1) et a été publiée dans la revue Nature Communications.
L'enquête a été dirigée par Fernando Rabioglio Giugni, chercheur au Laboratoire de génétique et de cardiologie moléculaire de l'Institut de cardiologie (InCor) de la Faculté de médecine de l'Université de São Paulo (FMUSP), au cours de ses études postdoctorales au Southwestern Medical Center de l'Université du Texas, aux États-Unis.
Pour obtenir les résultats, Giugni a utilisé une technique appelée protéomique, capable de mesurer simultanément des milliers de protéines dans un seul échantillon de sang. Au lieu de partir d’une protéine préalablement choisie, comme cela se produit dans les recherches guidées par une hypothèse précise, le chercheur a utilisé une approche dite « agnostique », dans laquelle il n’y avait pas de protéine cible préalablement définie.
« Traditionnellement, nous partons d'une hypothèse bien formulée et testons spécifiquement l'association d'une certaine protéine avec une maladie. Ici, nous n'avions pas d'hypothèse préalable et avons pu rechercher, parmi des milliers de protéines, des associations que nous n'aurions pas forcément pu trouver autrement », explique-t-il. Environ 5 000 protéines ont été analysées pour identifier celles qui pourraient être liées à la pression pulmonaire. Dans cette première étape, 22 d’entre eux ont été associés à ces niveaux de pression.
Cependant, les 22 protéines initialement identifiées ne pouvaient pas encore être considérées comme des marqueurs de risque définitifs. En effet, les chercheurs n’ont trouvé qu’une association entre ses niveaux et la pression artérielle pulmonaire, mais pas nécessairement un lien direct avec la présence ou le développement d’une hypertension pulmonaire. Pour découvrir lesquels d'entre eux avaient une relation plus cohérente avec la maladie, Giugni et son équipe ont effectué de nouvelles analyses sur différents groupes de participants et ont utilisé différentes méthodes d'évaluation de la pression pulmonaire.
Dans la première étape de validation des résultats, les chercheurs ont analysé un groupe de patients subissant un cathétérisme cardiaque droit pour étudier une éventuelle hypertension pulmonaire. Dans cette procédure invasive, un tube fin et flexible (cathéter) est inséré dans une veine – généralement dans l’aine, le bras ou le cou – et guidé vers le côté droit du cœur et l’artère pulmonaire. Contrairement à l'échocardiographie, qui permet uniquement d'estimer la pression artérielle pulmonaire, le cathétérisme mesure directement les pressions dans la circulation pulmonaire. Sur les 22 protéines initialement identifiées, 15 sont restées associées aux valeurs de pression obtenues au cours de la procédure.
Ensuite, les chercheurs se sont tournés vers les données de la UK Biobank, une vaste étude britannique qui suit la santé d’environ 500 000 personnes au fil du temps. Sur les 15 protéines identifiées à l’étape précédente, dix étaient disponibles dans cette base de données. Tous étaient associés au risque de développer une hypertension pulmonaire plus tard, neuf ayant des taux plus élevés dans le sang, tandis qu'un avait des taux plus faibles.
Le résultat est un affinement des premiers résultats de la recherche. Sur les quelque 5 000 protéines analysées, 22 étaient associées à des niveaux de pression pulmonaire au premier stade ; 15 ont maintenu cette association lorsqu'ils ont été testés avec des mesures obtenues par cathétérisme ; et dix étaient associés au risque futur d’hypertension pulmonaire. Selon Giugni, c'est ce dernier groupe qui pourrait, à l'avenir, être étudié comme un ensemble de biomarqueurs potentiels pour l'identification précoce de la maladie.
Cible thérapeutique possible
Cependant, les résultats n’ont pas seulement indiqué des marqueurs possibles pour une détection précoce de la maladie. Le chercheur a également cherché à comprendre si l’une de ces protéines identifiées pourrait être impliquée dans les mécanismes biologiques conduisant à l’hypertension pulmonaire et pourrait donc représenter une cible possible pour de nouveaux traitements. Selon Giugni, parmi les dix protéines associées au risque de maladie, NOTCH3 était celle qui a le plus retenu l'attention.
Pour comprendre si la protéine contribue réellement à provoquer la maladie – et n’apparaît pas seulement comme une conséquence de celle-ci –, les auteurs ont eu recours à une technique appelée randomisation mendélienne, dans laquelle ils ont croisé les statistiques de grandes bases de données génomiques. En analysant ces dossiers de population, ils ont observé que les individus nés avec des variations d’ADN responsables de la production naturelle de plus de NOTCH3 présentaient également un risque historique plus élevé de développer une hypertension pulmonaire tout au long de leur vie. Ce croisement de données fonctionne comme un test de cause à effet, suggérant que la protéine joue un rôle actif dans l’émergence de la maladie.
Cette découverte s’est renforcée car des études expérimentales antérieures, réalisées sur des modèles animaux et cellulaires, avaient également mis en évidence une relation entre NOTCH3 et la maladie. « Cette convergence entre les preuves obtenues par la génétique et la protéomique chez l'homme et les études expérimentales renforce la nécessité d'étudier cette voie comme cible thérapeutique possible », évalue-t-il.
Différentes causes
Bien qu’elle soit souvent considérée comme une maladie rare, l’hypertension pulmonaire peut toucher entre 0,5 % et 1 % de la population si l’on considère ses différents types. Chez les personnes de plus de 65 ans, la fréquence peut atteindre près de 10 %, y compris dans les cas les plus bénins.
La maladie peut avoir différentes causes et est classée comme primaire ou secondaire. L'une des formes les plus courantes est l'hypertension pulmonaire secondaire, qui survient à la suite de modifications cardiaques, telles qu'une insuffisance cardiaque, ou de maladies pulmonaires, telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Il existe également l’hypertension artérielle pulmonaire, une forme plus rare dans laquelle le problème est directement lié aux vaisseaux sanguins des poumons. Lorsqu’il n’y a aucune autre maladie associée expliquant la maladie, elle est classée comme primaire.
Comme elle présente des symptômes génériques, le diagnostic n’est pas toujours simple. L'échocardiogramme est l'examen qui éveille les soupçons, car il permet d'estimer la pression artérielle pulmonaire, mais la confirmation définitive nécessite un cathétérisme cardiaque droit, un examen invasif qui mesure directement les pressions dans la circulation pulmonaire. En plus d’être plus coûteuse, la procédure n’est pas disponible dans tous les services de santé.
Selon Giugni, c'est précisément dans cet intervalle entre les premiers signes non spécifiques et la confirmation de la maladie que ces nouveaux biomarqueurs pourraient être utiles. « L'idée, à l'avenir, serait d'identifier, grâce à une prise de sang, les personnes présentant des modifications protéiques associées à un risque et, à partir de là, de recommander une surveillance plus étroite, avec des tests cardiaques plus fréquents ou des investigations plus approfondies », suggère-t-il.
Le test n’existe pas encore en pratique clinique. Giugni explique qu'il est encore nécessaire de développer et de valider des méthodes pour mesurer ces dix protéines identifiées de manière précise et reproductible à grande échelle. Il faudra également confirmer, dans d’autres études, si la présence de ces modifications dans le sang permet réellement d’identifier les personnes qui développeront la maladie.
Cette découverte pourrait également contribuer à une approche plus personnalisée à l’avenir. Selon Giugni, si une thérapie ciblant NOTCH3 est développée, l'analyse des niveaux de protéine dans le sang pourrait aider à identifier les patients qui participent le plus à ce mécanisme et, par conséquent, pourraient être des candidats idéaux pour le traitement.
« Maintenant, la prochaine étape consiste à transformer ces découvertes en quelque chose qui puisse atteindre la pratique clinique : valider les marqueurs dans d'autres populations et comprendre si nous pouvons agir sur cette voie NOTCH3. Il y a encore un chemin important à parcourir, mais ces résultats nous aident à identifier où il vaut la peine d'investir les prochains efforts », conclut Giugni.
(Avec informations de l'Agence Fapesp)
