Par Lucas Mella
L'utilisation d'analyses sanguines pour améliorer le diagnostic de la maladie d'Alzheimer est déjà une réalité dans l'évaluation des patients présentant un déclin de la mémoire. Mais une étude menée par Kellen Petersen et ses collaborateurs et récemment publiée dans Nature Medicine est allée plus loin, ouvrant la possibilité d'utiliser ce test pour estimer quand une personne sans problèmes de mémoire commencera à présenter des symptômes de la maladie d'Alzheimer. Il s'agit d'une étape scientifique cruciale non seulement pour pouvoir identifier le risque de la maladie, mais aussi pour cartographier la phase silencieuse de la maladie d'Alzheimer et calculer, à l'aide d'une « horloge biologique », le moment probable d'apparition des troubles cognitifs.
La protéine p‑tau217 : marqueur de maladie et chronomètre
Le test détecte la protéine p-tau217, présente à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang des individus présentant des plaques amyloïdes dans le cerveau – le premier changement cérébral qui déclenche et perpétue le processus pathologique de la maladie d'Alzheimer. La présence de p-tau217 indique le début de dommages aux neurones causés par l'accumulation d'amyloïde. Cette protéine est issue de la dégradation de la protéine tau, essentielle au transport de l'eau, des nutriments et des messagers chimiques au sein du neurone. L’apparition du p-tau217 survient en même temps que le dépôt amyloïde, devenant ainsi un marqueur de l’amylose cérébrale. Ainsi, un test positif pour p-tau217 prouve la présence de changements biologiques provoqués par la maladie d'Alzheimer chez les patients présentant des problèmes cognitifs, augmentant ainsi le niveau de certitude diagnostique.
La nouveauté vient de l’analyse du p-tau217 chez des personnes ne présentant aucune preuve de déclin cognitif. Il s’avère que la présence de cette protéine apparaît des années ou des décennies avant le changement du métabolisme neuronal, l’atrophie cérébrale et la manifestation clinique. En d’autres termes, chez des individus en bonne santé cognitive, un résultat de test sanguin positif au p-tau217 révèle la signature biologique de la maladie d’Alzheimer, indiquant un risque d’avancement de la cascade pathologique et d’apparition éventuelle de symptômes. Cependant, même si la probabilité de développer la maladie est signalée, on ne peut toujours pas dire avec précision quand ni même si la maladie se manifestera réellement.
Plutôt que de simplement déterminer si le résultat du test était positif ou négatif, les recherches de Petersen ont examiné les niveaux de p-tau217 au fil des ans chez plus de 600 participants cognitifs normaux. Les auteurs ont constaté que, chez les personnes dont le test est positif, la concentration de cette protéine dans le sang augmente progressivement et de manière prévisible, permettant de tracer une courbe qui estime les niveaux de p-tau217 en fonction de l'âge de chaque individu. A partir de cette courbe, on peut définir « l’âge de positivité », c’est-à-dire l’âge auquel le test serait passé de négatif à positif. À partir de là, on calcule l’âge probable d’apparition des symptômes, avec une marge d’erreur de seulement trois à quatre ans. En d’autres termes, c’est comme un chronomètre qui tourne à l’avance au risque que la maladie d’Alzheimer progresse de l’accumulation d’amyloïde à la dégénérescence des cellules cérébrales et au déclin cognitif.
L’étude a également révélé une idée fondamentale : plus le marqueur apparaît tardivement, plus la progression de la maladie a tendance à être rapide. Une personne qui devient « positive » à l’ap‑tau217 à l’âge de 60 ans peut mettre environ deux décennies à présenter des symptômes ; Ceux qui franchissent le seuil de positivité à 80 ans ont généralement tendance à souffrir de troubles cognitifs en un peu plus de 11 ans. Cette tendance renforce le fait que l’évaluation du risque et du délai d’apparition des symptômes doit être personnalisée.
De l’évaluation des risques à la prévention
L'information sur le « risque chronométré » ouvre une fenêtre d'opportunité pour les traitements qui désactivent ou retardent l'horloge biologique de la maladie d'Alzheimer, afin de prévenir ou de retarder l'apparition des symptômes de la maladie. Actuellement, des essais cliniques prometteurs sont en cours avec des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes dans la phase préclinique de la maladie, c'est-à-dire chez des sujets asymptomatiques présentant des dépôts amyloïdes cérébraux. Retirer la protéine amyloïde du cerveau refroidirait le processus biologique de la maladie, empêchant ainsi l’apparition des symptômes. Prédire le moment d'apparition des symptômes permettrait d'établir la durée nécessaire de ces études, afin qu'elles puissent vérifier l'effet de l'intervention au bon moment. De plus, de nouvelles études portant sur des traitements préventifs pourraient être conçues spécialement pour les participants présentant un risque imminent de développer des symptômes.
Dans un avenir où l’efficacité préventive des anticorps monoclonaux anti-amyloïdes ou d’autres thérapies modifiant la biologie de la maladie est prouvée, une simple analyse de sang pourrait empêcher une personne de développer une démence. Imaginons l'inclusion du dosage de p-tau217 dans les examens de routine des personnes âgées de 60 ans et plus. D’une part, des résultats négatifs indiqueraient des probabilités considérablement réduites, par rapport à la moyenne, que la maladie se manifeste au cours des une ou deux prochaines décennies. En revanche, des résultats clairement positifs indiqueraient et échelonneraient individuellement le risque d’apparition de la maladie dans le temps. La prochaine étape serait une évaluation spécialisée concernant l'indication d'un traitement de fond, en particulier pour les personnes à haut risque, visant à prévenir la progression vers la phase clinique (symptomatique) de la maladie d'Alzheimer.
Actuellement, au Brésil, le test sanguin p-tau217 n'est pas réglementé par Anvisa et n'est disponible que dans les établissements de santé privés, avec des prix allant de 1 800,00 R$ à 3 600,00 R$. L'intégration de ce test par le SUS et la santé complémentaire entraînerait des coûts immédiats élevés tant pour l'État que pour les prestataires de soins de santé. Cependant, le dépistage universel, combiné à des interventions préventives efficaces, permettra de convertir des décennies perdues en incapacité fonctionnelle, en dépendance et en fardeau des soignants en autonomie et qualité de vie. La rentabilité de la démocratisation de l’accès à de telles ressources doit tenir compte de la chaîne des avantages à long terme, avec une réduction des dépenses directes et indirectes pour les familles, les systèmes de santé et la sécurité sociale. Dans un scénario où le vieillissement de la population brésilienne s'accélère, préserver la mémoire et l'indépendance des personnes âgées pendant plus d'années n'est plus un privilège et devient une politique de santé intelligente.
Limites et dilemmes
Le modèle chronobiologique de la maladie basé sur p-tau217 constitue encore l’une des premières étapes vers la mise en œuvre de cette innovation en pratique clinique. La recherche a évalué un échantillon restreint, composé de participants des États-Unis et du Canada, majoritairement blancs et caucasiens. Les résultats ne peuvent donc pas être extrapolés à d’autres ethnies et populations. Les méthodes de laboratoire pour le traitement du sang et l'analyse du p-tau217 étaient spécifiques et les résultats peuvent ne pas être compatibles avec d'autres kits. De nouvelles études reproduisant ce modèle dans différentes populations avec des méthodes standardisées sont nécessaires pour que les résultats soient confirmés et transposables à une utilisation clinique.
Même si elle s’avère applicable, l’innovation s’accompagnera de dilemmes. Une connaissance approfondie de l’évolution de la maladie permet une meilleure planification de la vie, incluant l’anticipation des souhaits, la structuration des soins et l’organisation financière. Cependant, une information précoce peut également entraîner de l’anxiété, de la dépression, une désorganisation familiale et des conséquences professionnelles. Il existe un risque de discrimination, par exemple dans les contrats de travail, les assurances-vie et les plans de santé. Une mise en œuvre responsable nécessiterait un cadre politique et juridique garantissant la protection sociale et le respect de la vie privée : protection juridique et confidentialité, conseils et suivi médicaux et psychologiques spécialisés, éducation sanitaire et législation anti-discrimination.
Les informations sur la chronobiologie de la maladie d'Alzheimer, obtenues grâce au biomarqueur p-tau217 présent dans le sang, pourraient représenter une avancée significative dans le traitement de la maladie, inversant l'augmentation de l'incidence, observée notamment dans les pays à revenu faible ou intermédiaire comme le Brésil. Cependant, le rapport coût-bénéfice de l’identification des risques doit être soigneusement évalué, en particulier en l’absence de preuves prouvant l’efficacité des traitements de fond chez les individus asymptomatiques. S'il n'existe pas de traitements efficaces disponibles, les coûts psychologiques, éthiques et financiers associés à l'utilisation de ces connaissances dans la pratique clinique pourraient dépasser les avantages potentiels, transformant les opportunités de diagnostic préclinique grâce à l'horloge biologique en tensions à cause du compte à rebours de la bombe à retardement de la maladie d'Alzheimer.
*Lucas Mella est psychiatre et directeur scientifique de l'Association brésilienne contre la maladie d'Alzheimer (ABRAz) dans la région de São Paulo.
