Pour la première fois, des chercheurs ont découvert pourquoi certains patients atteints de glioblastome, le type de maladie le plus agressif et le plus mortel, Cancer dans le cerveau, ils ne répondent pas au traitement de radiothérapie conventionnel. La résistance est liée, entre autres facteurs, à une protéine appelée HJURP, connue auparavant pour son rôle dans l'organisation des structures cellulaires. ADN et dans le contrôle de la division cellulaire.
« Nous avons découvert que HJURP aide à réparer les dommages causés à l'ADN des cellules tumorales qui, à leur tour, sont fortement dépendantes de cette protéine », explique Rodolfo Serafim, auteur de l'étude réalisée à la Faculté des Sciences Pharmaceutiques de l'Unesp, en Araraquara, et qui a été publié dans la revue scientifique Oncogene, du groupe Nature.
Bien que moins courantes, les tumeurs cérébrales sont extrêmement mortelles, le glioblastome étant le type le plus courant. Actuellement, les traitements disponibles, comme la chimiothérapie et la radiothérapie, sont palliatifs et prolongent la survie des patients de quelques mois seulement.
« Dans les traitements de radiothérapie, les rayonnements ionisants visent à endommager l’ADN et à favoriser la mort des cellules cancéreuses. Cependant, chez les patients qui ont une forte expression de HJURP, le traitement perd de son efficacité, car on découvre que les cellules tumorales réparent les lésions plus efficacement, permettant ainsi au cancer de continuer à se développer », explique Valeria Valente, professeur au Département d'Analyse Clinique. FCF et conseiller d'études.
HJURP est fondamental pour le fonctionnement des cellules saines, remplissant une fonction physiologique importante. Cependant, dans les cellules tumorales, le niveau d’expression de cette protéine augmente considérablement. Cette augmentation est spécifique aux tumeurs et ne se produit pas dans les tissus normaux. « Grâce à des analyses informatiques dans des bases de données internationales qui rassemblent des informations sur l'expression des gènes dans différents types de tumeurs, nous avons pu corréler les niveaux d'expression de HJURP avec la réponse des patients atteints de tumeurs cérébrales aux traitements », explique Valeria.
Selon les chercheurs, décrire pour la première fois cette nouvelle fonction de HJURP ouvre une perspective prometteuse pour le traitement du cancer, car une expression élevée de cette protéine est également associée à d’autres types de maladies, comme le cancer du sein et de la prostate. On s'attend donc à ce que les niveaux de HJURP puissent être utilisés comme biomarqueur pour déterminer l'efficacité de la radiothérapie chez des patients spécifiques. Valeria explique que l'une des étapes du traitement du cancer consiste souvent à retirer la tumeur, ce qui permet à l'analyse tissulaire d'évaluer l'expression de HJURP. « Nous n’intégrons pas encore cette analyse génétique en routine, mais nous pensons que cette étude peut contribuer à changer cette réalité », commente le professeur.
Une autre perspective prometteuse des travaux est le développement d'inhibiteurs de HJURP, qui pourraient à l'avenir être combinés à la radiothérapie, bloquant la capacité des cellules tumorales à se régénérer après des dommages à l'ADN. « Notre prochaine étape consiste à explorer cette possibilité d'inhiber HJURP pour augmenter l'efficacité du traitement et, potentiellement, améliorer la survie des patients », explique Rodolfo.
Comment la recherche a été développée – Pour réaliser cette découverte, les chercheurs ont utilisé une méthodologie capable d’induire des cassures de l’ADN à des points spécifiques du génome des cellules tumorales. Cela a été réalisé en utilisant différentes approches qui ont permis à la fois de créer des dommages plus répartis dans tout le génome et de concentrer les dommages dans des régions spécifiques, semblables à une « cible » localisée. À partir de ces cassures induites, il a été possible d’observer comment les cellules tumorales réagissaient aux dommages.
L’un des principaux paramètres analysés était le comportement des protéines impliquées dans la signalisation des dommages cellulaires. Ces protéines sont activées et envoyées sur le site de la blessure pour alerter la cellule de l'existence d'un problème, puis recrutent la machinerie nécessaire pour initier la réparation de l'ADN. L’équipe a ensuite modulé l’action de la protéine HJURP – objet de l’étude – dans différentes lignées cellulaires. Certaines cellules ont été conçues pour exprimer des niveaux élevés de HJURP, tandis que d’autres ont vu l’expression de la protéine réduite ou inhibée.
En soumettant ces cellules à des dommages à l’ADN, les chercheurs ont observé des réponses distinctes. Les analyses ont confirmé que l'absence de HJURP compromet le processus de réparation, tandis que sa présence facilite la correction des dommages à l'ADN, favorisant ainsi la survie des cellules tumorales. « Nous avons pu identifier les événements de réparation survenus autour des cassures de l'ADN et observé que HJURP était recruté directement sur ces sites de dommages », explique Valeria.
Au cours de son doctorat. sandwich Au Dana-Farber Cancer Institute de Boston, Serafim avait accès à des outils technologiques avancés qui lui permettaient de distinguer les fonctions du HJURP dans la réparation de l'ADN. La recherche a été menée à l’aide de modèles cellulaires, avec des lignées de cellules tumorales isolées et cultivées en laboratoire. Ces lignées ont permis dans un environnement contrôlé d'analyser les réponses cellulaires et de faire progresser la compréhension de la façon dont la protéine HJURP contribue à la résistance des cellules tumorales aux traitements.
Selon le professeur de la FCF, l'une des prochaines étapes consiste à étudier la relation entre cette protéine et la résistance aux radiations dans d'autres types de tumeurs. Par ailleurs, l'équipe de Valeria entend explorer si cette protéine est également impliquée dans la résistance à la chimiothérapie.
La recherche a été financée par la Fondation de soutien à la recherche de l'État de São Paulo (Fapesp), à travers les projets 2022/09066-3, 2013/13465-1, 2018/05018-9), le Conseil national pour le développement scientifique et technologique (CNPq) et la Coordination pour le Perfectionnement du Personnel de l'Enseignement Supérieur (Capes), avec la collaboration de partenaires internationaux, comme le professeur Brendan Price, spécialiste de la réparation de l'ADN, dont l'expertise a été fondamentale pour la réalisation de l'étude.
